發(fā)布時間：2018-03-01 12:42

  本文關(guān)鍵詞： 鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯 神經(jīng)毒理 免疫組化 氧化應(yīng)激 神經(jīng)元計數(shù) 神經(jīng)突起長度 星形膠質(zhì)細(xì)胞　出處：《華中師范大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：當(dāng)今社會塑料作為一種重要的工業(yè)原料被廣泛的應(yīng)用,同時其原料聚氯乙烯(PVC)中含有的工業(yè)塑化劑:鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)也被大量的生產(chǎn)。其中用量最大而且用途最廣泛的就是鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)。由于在生產(chǎn)過程中,DEHP本屬于一種化學(xué)添加劑,由于其自身的化學(xué)性質(zhì)決定,會慢慢的從工業(yè)品中不斷緩釋,最終到達(dá)環(huán)境中。降解過程往往也需要很長時間,所以可以說DEHP無處不在。目前報道最多也是目前大家公認(rèn)的是DEHP對于生物具有生殖和發(fā)育毒性,這是由于其具有雌激素、以及抗雄激素的活性特質(zhì),同時DEHP內(nèi)分泌干擾物的特性會調(diào)控體內(nèi)甾體合成的多種酶的活性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS(Central nervous system)在其發(fā)育完善的過程中對于體內(nèi)荷爾蒙的變化是非常敏感的,此期間如果暴露于DEHP這類具有內(nèi)分泌干擾特性的外源性化學(xué)物質(zhì),其微觀的形態(tài)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)系統(tǒng)功能可能會受到影響。相關(guān)報道和流行病學(xué)研究指出:DEHP在一定濃度范圍內(nèi)具有神經(jīng)毒性,并可能為一種潛在致癌物。但是對于相關(guān)的研究的數(shù)據(jù)非常有限,而且相應(yīng)的毒理學(xué)機(jī)理和機(jī)體攝取途徑也不是很明確。所以最近關(guān)于DEHP的神經(jīng)毒性機(jī)理以及會導(dǎo)致人類神經(jīng)系統(tǒng)功能和發(fā)育影響的研究受到了廣大科學(xué)家的重視。對于DEHP神經(jīng)毒性和對人體的潛在暴露危害的研究顯得迫在眉睫。本文重點研究在于日常暴露DEHP以后測定動物大腦內(nèi)殘留該化學(xué)品的準(zhǔn)確含量,然后以此為基礎(chǔ)劑量評價其對于動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性機(jī)制作用,同時也對于其日常暴露安全劑量作進(jìn)一步的探討。在體內(nèi)實驗中,日常口服暴露于DEHP的小鼠,獲取腦勻漿并運用氣相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法測定出其中積累的DEHP含量。在最高染毒劑量組10mg/kg/day中小鼠腦勻漿中測得DEHP含量為22.3μmol/L。這些證據(jù)不僅說明DEHP可以穿越血腦屏障,而且在腦部組織有積累效應(yīng)。同樣在腦部的形態(tài)學(xué)切片研究中,HE染色(hematoxylinandeosin)和尼氏染色中同樣觀察到暴露DEHP后所引起的腦部神經(jīng)損傷的狀態(tài)。在體外實驗中,膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞混合原代培養(yǎng)體系將應(yīng)用在DEHP的神經(jīng)毒性評價當(dāng)中。在體外實驗中,氧化損傷機(jī)制將作為評價體系中主要的機(jī)制去研究,應(yīng)用在細(xì)胞培養(yǎng)體系中總氧自由基生成量去評價和判斷細(xì)胞培養(yǎng)體系中受到氧化損傷的程度。同時,維生素C作為抗氧化劑以減少DEHP對于細(xì)胞的氧化損傷作用,也作為一種阻斷劑以證明氧化損傷機(jī)制的發(fā)生。其次,應(yīng)用ImageJ軟件中的NeuriteTracer插件來進(jìn)一步定量的分析機(jī)體受損傷的程度,它首先通過分析相關(guān)細(xì)胞損傷的免疫組化的圖片,然后通過對神經(jīng)元數(shù)量的計算,神經(jīng)突起長度的累加,以及膠質(zhì)細(xì)胞灰度值變化的分析,定量的給出DEHP造成的神經(jīng)毒性程度。從以上實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn),即使在1 nmol/L DEHP最少劑量暴露組中總氧自由基的含量就比空白對照組有顯著的增加,這就說明整個混合細(xì)胞的培養(yǎng)體系在DEHP的暴露中很容易受到氧化應(yīng)激的影響。同時另一方面,由于混合培養(yǎng)體系中膠質(zhì)細(xì)胞的清除自由基的作用,也就是膠質(zhì)細(xì)胞的增生現(xiàn)象發(fā)生在中等劑量的染毒劑量組100nmol/L,1μmol/L中,神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制也同時啟動�？梢詭椭窠�(jīng)元抵御外源性化學(xué)物質(zhì)的毒性影響。但是在最高劑量組1Oμmol/L中,所有以上的表征神經(jīng)損傷的指標(biāo)都不同程度的下降也包括膠質(zhì)細(xì)胞的增生作用,說明在高劑量的DEHP暴露中其毒性作用破壞了神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制,從而導(dǎo)致整個神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞混合培養(yǎng)體系受到了損傷。最后在整個的實驗基礎(chǔ)上,我們還需要更多的數(shù)據(jù)以支持和外推暴露DEHP在動物神經(jīng)系統(tǒng)中的影響包括攝入途徑和毒性機(jī)制研究。同樣,在環(huán)境暴露DEHP的情況下,人體的神經(jīng)系統(tǒng)的安全性評價也需要進(jìn)一步完善。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R114

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本文編號：1552002