本文關(guān)鍵詞：低溴代聯(lián)苯醚及其羥基化衍生物的肝臟代謝研究

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【摘要】：作為一種添加型溴代阻燃劑,多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)尤其是五溴聯(lián)苯醚(Penta-BDEs)、八溴聯(lián)苯醚(Octa-BDEs)和十溴聯(lián)苯醚(Deca-BDEs)廣泛地應(yīng)用于各種商業(yè)產(chǎn)品。但是由于PBDEs具有持久性,生物富集性和潛在生物毒性(如生殖毒性、神經(jīng)毒性、雌激素效應(yīng)和甲狀腺激素干擾效應(yīng)),斯德哥爾摩公約已經(jīng)把Penta-BDEs和Octa-BDEs列入持久性有機(jī)污染物名單。目前己在多種生物體(海洋哺乳動(dòng)物、魚、鳥和軟體動(dòng)物等)和人體(母乳、血清和脂肪組織等)中檢出PBDEs.在檢出的低溴代PBDEs中,以BDE-15、BDE-28、BDE-47的檢出濃度最高,且存在范圍廣。另外,高溴代的PBDEs能夠通過脫溴作用轉(zhuǎn)化為低溴代PBDEs,但通過脫溴作用轉(zhuǎn)化成低溴代的PBDEs在生物體內(nèi)的后續(xù)代謝情況尚不清晰。 隨著PBDEs越來越受到關(guān)注,哺乳動(dòng)物體內(nèi)PBDEs的代謝產(chǎn)物羥基化多溴聯(lián)苯醚(HO-PBDEs)也引發(fā)了高度關(guān)注。越來越多的研究證實(shí)羥基化多溴聯(lián)苯醚(HO-PBDEs)也在多種介質(zhì)(如非生物環(huán)境、多種生物體、人體組織)中被檢出,而且HO-PBDEs具有比母體PBDEs更大的生物毒性效應(yīng)。HO-PBDEs在生物體和人體內(nèi)的存在說明了HO-PBDEs在生物體內(nèi)具有一定的富集。但HO-PBDEs在生物體內(nèi)是否穩(wěn)定,進(jìn)一步代謝的情況尚不清楚。因此,考慮到其毒性效應(yīng),研究HO-PBDEs的體外代謝行為對(duì)更加全面的評(píng)價(jià)HO-PBDEs對(duì)生物的潛在危害具有重要的意義。 本文以2,4,4’-三溴聯(lián)苯醚(BDE-28)和三種PBDEs的羥基化衍生物3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47為目標(biāo)物,以豬肝微粒體為反應(yīng)介質(zhì),以體外代謝的模式,研究了低溴代PBDEs和HO-PBDEs的生物轉(zhuǎn)化行為�？疾炝诉@四種化合物在豬肝微粒體中的代謝動(dòng)力學(xué)；鑒定了BDE-28、3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47的代謝產(chǎn)物,并對(duì)三種HO-PBDEs的產(chǎn)物生成量進(jìn)行定量計(jì)算；運(yùn)用細(xì)胞色素(CYP)450酶化學(xué)抑制劑探尋豬肝微粒體代謝這四種目標(biāo)物的關(guān)鍵酶系,并運(yùn)用分子對(duì)接方式來解釋目標(biāo)物和關(guān)鍵酶系之間的作用機(jī)制。主要研究結(jié)果如下： (1)豬肝微粒體能夠降解BDE-28、3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47。同類化合物的代謝速率隨著含有的溴原子數(shù)目的增多而下降,而同一種化合物和其衍生物的代謝速率相比,羥基化衍生物的代謝速率要比母體PBDEs快的多。 大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的PBDEs可以通過羥基化作用轉(zhuǎn)化為HO-PBDEs,同時(shí)越來越多的證據(jù)也指出HO-PBDEs具有比母體PBDEs更強(qiáng)的生物毒性。而本實(shí)驗(yàn)證明HO-PBDEs在生物體內(nèi)具有高的生物轉(zhuǎn)化率,這促使HO-PBDEs在生物體內(nèi)不易大量富集,這為評(píng)估HO-PBDEs在生物體內(nèi)的潛在毒性程度提供了重要依據(jù)。 (2)豬肝微粒體代謝BDE-28產(chǎn)生的產(chǎn)物一共有10種,分別為4-溴苯酚、2,4-二溴苯酚和八種一羥基三溴聯(lián)苯醚,其中部分一羥基三溴聯(lián)苯醚是通過1,2-轉(zhuǎn)移機(jī)制產(chǎn)生的,這說明了BDE-28在豬肝微粒體中代謝途徑可能主要為羥基化和醚鍵斷裂。而在3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47的肝臟代謝研究中,代謝產(chǎn)物均為2,4-二溴苯酚、2-溴苯酚和4-溴苯酚,說明醚鍵斷裂和還原性脫溴作用可能是其主要轉(zhuǎn)化途徑。 (3)本文探究了豬肝微粒體代謝BDE-28和三種HO-PBDEs過程中起關(guān)鍵作用的酶系。實(shí)驗(yàn)表明CYP1A和CYP3A4可能對(duì)PBDEs的氧化代謝起主要作用,而對(duì)HO-PBDEs而言,CYP3A4可能起到的作用更多；分子模擬結(jié)果顯示,三種HO-PBDEs均能對(duì)接進(jìn)CYP3A4的活性中心,而且除3-OH-BDE-47外,其他兩種HO-PBDEs能夠與ALa305殘基形成氫鍵,拉近化合物與heme中心的距離,有利于氧化反應(yīng)的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R114;TQ314.248

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本文編號(hào)：1274510