本文關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物鬼臼毒素的衍生合成和活性篩選

  更多相關(guān)文章： 鬼臼毒素 抗腫瘤 多藥耐藥 化學(xué)合成 構(gòu)效關(guān)系 先導(dǎo)化合物

【摘要】：目的:天然產(chǎn)物提取物鬼臼毒素有顯著的抗腫瘤療效,以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物的合成上市藥物如依托泊苷、替尼泊苷、以及磷酸依托泊苷在臨床中成為一線(xiàn)抗腫瘤藥物,但是其自身的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、水溶性差等副反應(yīng)以及長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題成為其廣泛應(yīng)用的限制因素。因此針對(duì)以上問(wèn)題,課題組以合成副作用毒性更低、抗多藥耐藥的高效抗腫瘤藥物為目的,合成新類(lèi)型鬼臼毒素衍生物。內(nèi)容:通過(guò)前期對(duì)鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾我們發(fā)現(xiàn),鬼臼毒素C-4位連接氮原子與呋喃環(huán)有較高的抗腫瘤活性,但是出現(xiàn)了動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)代謝較快的問(wèn)題,如何減緩體內(nèi)代謝成為課題組的一大問(wèn)題,而能否替換呋喃環(huán)為其他雜環(huán)或者電子等排體為設(shè)計(jì)思路之一,另外由于前期所引入片段多為極性較小,且酸性物質(zhì)居多,符合多數(shù)合成案例,能否嘗試連接極性較大,且含堿性的基團(tuán)成為本文的設(shè)計(jì)思路之一,克服鬼臼毒素耐藥性的問(wèn)題也是需解決的重點(diǎn)問(wèn)題,擬通過(guò)引入具有抗多藥耐藥上市藥物片段也是本論文采取的研究策略之一。方法:課題組結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)合科室對(duì)已合成的衍生物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系與藥理作用機(jī)制探究,以鬼臼毒素和4'-去甲表鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了四個(gè)系列共36個(gè)全新化合物,其中A系列化合物利用縮合反應(yīng)及席夫堿反應(yīng)的方法合成了含吲哚環(huán)以及呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物;B系列化合物利用氨基酸保護(hù)、縮合反應(yīng)等合成了含噻吩環(huán)、噻唑環(huán)等五元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素衍生物,C系列化合物利用CDI成脲反應(yīng)合成了含有苯胺、芐胺以及相關(guān)取代基的鬼臼毒素衍生物,D系列化合物利用酸酐法等合成了含有鏈狀仲胺和環(huán)狀仲胺的脲類(lèi)鬼臼毒素衍生物。用MTT比色法進(jìn)行目標(biāo)化合物體外腫瘤細(xì)胞篩選,以臨床上治療小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)化療藥依托泊苷作為陽(yáng)性對(duì)照,篩選出比陽(yáng)性藥活性更好的藥物,作為下一階段體內(nèi)試驗(yàn)的目標(biāo)化合物。結(jié)果:總共設(shè)計(jì)合成了36個(gè)全新的鬼臼毒素衍生物,通過(guò)1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS對(duì)化合物進(jìn)行表征,均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,通過(guò)體外腫瘤細(xì)胞藥理活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4有更高的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性,具有進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)的潛力,化合物B-7,B-9,C-7與依托泊苷有著相當(dāng)?shù)捏w外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性,具有進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試的需要。化合物A-3,A-7,C-3具有良好的水溶性和較高的活性且對(duì)耐藥的K562/A02細(xì)胞仍保持不錯(cuò)的活性,具有進(jìn)一步研究的前景。結(jié)論:本文所合成的36個(gè)全新的鬼臼毒素衍生物,其中活性較好的有A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4,提示這些所接結(jié)構(gòu)片段如呋喃甲胺、氟取代芐胺以及噻吩甲酸的結(jié)構(gòu)對(duì)抗腫瘤活性的提高有所幫助,且具有較好的水溶性,但其動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)仍需考察,化合物A-7具有對(duì)耐藥細(xì)胞一定的抑制增殖作用,其作用機(jī)制尚需研究,最后本文通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié),提出對(duì)鬼臼毒素改造的建議方向,從而合成出具有更高活性、靶向性兼顧抗多藥耐藥等優(yōu)點(diǎn)的化合物,為進(jìn)一步合成出以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物的抗腫瘤藥物奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：鬼臼毒素 抗腫瘤 多藥耐藥 化學(xué)合成 構(gòu)效關(guān)系 先導(dǎo)化合物
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明10-11
• 前言11-16
• 研究現(xiàn)狀、成果11-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)16-20
• 1.1 目標(biāo)化合物 A 系列的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)16-17
• 1.2 目標(biāo)化合物 B 系列的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)17-18
• 1.3 目標(biāo)化合物 C 系列的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)18
• 1.4 目標(biāo)化合物 D 系列的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)18-20
• 二、目標(biāo)化合物的合成20-48
• 2.1 化學(xué)實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 2.1.1 化學(xué)實(shí)驗(yàn)原料、試劑20
• 2.1.2 化學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器20-21
• 2.2 合成路線(xiàn)及步驟21-33
• 2.2.1 中間體 4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素的合成21-22
• 2.2.2 4β-氨基-4-脫氧-4'-去甲表鬼臼毒素的合成22
• 2.2.3 系列化合物B的合成路線(xiàn)22-27
• 2.2.4 系列化合物C的合成路線(xiàn)27-30
• 2.2.5 系列化合物D的合成路線(xiàn)30-33
• 2.3 化學(xué)結(jié)構(gòu)解析33-48
• 三、目標(biāo)化合物的藥理活性篩選48-50
• 3.1 藥理實(shí)驗(yàn)材料和儀器48
• 3.2 藥理腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)方法48-49
• 3.3 藥理體外細(xì)胞篩選活性方法49-50
• 四、結(jié)果50-60
• 4.1 目標(biāo)化合物的編號(hào)、命名與結(jié)構(gòu)式50-58
• 4.2 目標(biāo)化合物體外細(xì)胞毒性58-60
• 五、討論60-74
• 5.1 化學(xué)合成方法的討論60-67
• 5.1.1 鬼臼毒素構(gòu)型問(wèn)題的討論60
• 5.1.2 兩性化合物合成中連接順序問(wèn)題60-63
• 5.1.3 氨基的保護(hù)方法討論63
• 5.1.4 曼尼希反應(yīng)路線(xiàn)討論63-66
• 5.1.5 脲類(lèi)結(jié)構(gòu)合成路線(xiàn)討論66-67
• 5.1.6 酰胺類(lèi)化合物的合成方法討論67
• 5.2 目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系討論67-74
• 5.2.1 A系列化合物的構(gòu)效關(guān)系討論67-69
• 5.2.2 B系列化合物的構(gòu)效關(guān)系討論69-70
• 5.2.3 C系列化合物的構(gòu)效關(guān)系討論70-72
• 5.2.4 D系列化合物的構(gòu)效關(guān)系討論72-74
• 結(jié)論74-75
• 參考文獻(xiàn)75-78
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明78-79
• 附錄79-132
• 綜述 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀及未來(lái)導(dǎo)向132-148
• 綜述參考文獻(xiàn)142-148
• 致謝148-149
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷149

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：890321