發(fā)布時(shí)間：2017-09-18 09:03

  本文關(guān)鍵詞：索氟布韋衍生物合成及新工藝研究

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【摘要】：索氟布韋(Sofosbuvir)是由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療慢性丙型肝炎病毒感染的藥物。該藥物由Pharmasset公司研發(fā),化學(xué)名稱為N-[[P(S),2'R]-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷�；鵠-L-丙氨酸異丙酯,是首款無(wú)需同時(shí)使用干擾素的有效且安全的藥物。本文主要工作分為三部分,一是對(duì)索氟布韋生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化；二是提出了一個(gè)合成索氟布韋的新方法；三是設(shè)計(jì)了兩條新路線,合成了多個(gè)索氟布韋衍生物。本論文的研究工作主要解決了以下問(wèn)題：1.對(duì)于索氟布韋中間體2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-五呋喃糖-1-氯-3,5-二苯甲酸酯與N4-苯甲酰胞嘧啶的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化,通過(guò)加壓并控制溫度,大幅提高了核苷β/α比值。2.在索氟布韋的合成過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn)以1,2,4-三氮唑代替之前文獻(xiàn)報(bào)道的五氟苯酚、對(duì)硝基苯酚等離去基團(tuán)前體,避免了YP-8化合物的浪費(fèi),保證了索氟布韋的純度,降低了生產(chǎn)成本。3.對(duì)于索氟布韋中間體(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸Y-內(nèi)酯-3,5-二苯甲酸酯,我們?cè)O(shè)計(jì)了兩條新路線。我們以順-2-丁烯-1,4-二醇為原料,經(jīng)過(guò)環(huán)氧化,氰化,水解,酯化,甲基化和氟化等修飾得到多個(gè)新中間體。利用這些新中間體合成了多個(gè)索氟布韋衍生物。4.為避免使用氰化鈉這種劇毒的化學(xué)試劑,我們?cè)O(shè)計(jì)了以D-木糖為原料的新路線,并合成了索氟布韋的衍生物。經(jīng)過(guò)探索和研究,我們對(duì)索氟布韋合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和創(chuàng)新,設(shè)計(jì)了兩條新路線,合成多個(gè)索氟布韋衍生物,并將已合成的衍生物送去醫(yī)科院測(cè)試活性,為索氟布韋衍生物活性研究和索氟布韋生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：索氟布韋 衍生物 工藝創(chuàng)新與優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-16
• 第一章 緒論16-24
• 1.1 丙型肝炎病毒概述及靶點(diǎn)歸因16-18
• 1.1.1 丙型肝炎病毒概述16
• 1.1.2 丙型肝炎病毒的生命周期及自然病程16-17
• 1.1.3 HCV致病的病理歸因及靶點(diǎn)歸因17-18
• 1.2 抗HCV藥物簡(jiǎn)介及藥理歸因18-21
• 1.2.1 聚合酶抑制劑(NS5B)19-20
• 1.2.2 NS5A抑制劑20
• 1.2.3 蛋白酶抑制劑(NS3/4A)20
• 1.2.4 宿主靶向治療藥物20-21
• 1.3 丙肝的預(yù)防和治療21-23
• 1.3.1 丙肝病毒的傳播和預(yù)防21
• 1.3.2 抗HCV治療應(yīng)答21-22
• 1.3.3 丙肝的治療22-23
• 1.4 索氟布韋簡(jiǎn)介23-24
• 第二章 索氟布韋的合成新工藝研究24-34
• 2.1 索氟布韋合成背景介紹24-28
• 2.1.1 中間體YP-8的合成方法25-26
• 2.1.2 索氟布韋的合成方法26-27
• 2.1.3 索氟布韋合成工藝存在的問(wèn)題27-28
• 2.2 YP-7合成工藝優(yōu)化內(nèi)容28
• 2.3 Sofosbuvir合成工藝改進(jìn)28-31
• 2.3.1 索氟布韋逆合成分析28-29
• 2.3.2 工藝改進(jìn)的設(shè)計(jì)思想29-30
• 2.3.3 工藝改進(jìn)的研究?jī)?nèi)容30-31
• 2.4 合成新路線設(shè)計(jì)31-33
• 2.4.1 新路線設(shè)計(jì)思想31
• 2.4.2 新路線介紹31-33
• 2.5 索氟布韋新工藝研究意義33
• 2.6 本課題的主要研究?jī)?nèi)容33-34
• 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論34-59
• 3.1 工藝優(yōu)化探索與討論34-39
• 3.1.1 優(yōu)化探索一34-36
• 3.1.2 優(yōu)化探索二36-39
• 3.2 工藝改進(jìn)的探索與討論39-45
• 3.2.1 吡啶的探索39-40
• 3.2.2 4-二甲氨基吡啶的探索40
• 3.2.3 KSCN的探索40-41
• 3.2.4 咪唑、三氮唑、四氮唑的探索41-43
• 3.2.5 新工藝的改進(jìn)43-44
• 3.2.6 苯基三氮唑磷酰胺的純化44
• 3.2.7 索氟布韋的新方法驗(yàn)證44-45
• 3.3 新路線一45-52
• 3.3.1 順-2-丁烯-1-芐氧基-4-醇(A1)45-46
• 3.3.2 1-芐氧基-2-環(huán)氧-4-醇(A2)46-47
• 3.3.3 5-((芐氧基)甲基)-4-羥基-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(A7)47-48
• 3.3.4 5-((芐氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅)氧基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(A7a)48-49
• 3.3.5 氟化實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論49-52
• 3.4 新路線二52-57
• 3.4.1 甲基-D-木糖糖苷(B1)52-53
• 3.4.2 3,5-氧-異亞丙基-αβ-D-呋喃木糖苷(B2)53
• 3.4.3 3,5-氧-異亞丙基-2-氧-[(甲硫基)-硫代羰基]-αβ-D-呋喃木糖苷(B3)53-54
• 3.4.4 2-脫氧-3,5-氧-異亞丙基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B4)54-55
• 3.4.5 2-脫氧-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B5)55-56
• 3.4.6 2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B6)56
• 3.4.7 甲基-2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B7)56-57
• 3.5 索氟布韋衍生物的合成57-59
• 3.5.1 索氟布韋衍生物L(fēng)1/L2合成57-58
• 3.5.2 索氟布韋衍生物L(fēng)3/L4合成58-59
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分59-69
• 4.1 實(shí)驗(yàn)試劑與藥品59-60
• 4.2 實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備60
• 4.3 無(wú)水試劑的制備60-61
• 4.4 實(shí)驗(yàn)步驟和方法61-69
• 4.4.1 順-2-丁烯-1-芐氧基-4-醇(A1)61
• 4.4.2 1-芐氧基-2-環(huán)氧-4-醇(A2)61
• 4.4.3 5-芐氧基-2-脫氧木酮糖-1,4-內(nèi)酯(A6)61-62
• 4.4.4 5-((芐氧基)甲基)-4-羥基-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(A7)62
• 4.4.5 5-((芐氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(A7a)62
• 4.4.6 5-((芐氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)四氫呋喃-2-醇(A8a)62-63
• 4.4.7 5-((芐氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲基-四氫呋喃-2-乙酸酯(A9a)63
• 4.4.8 5-((芐氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(A6b)63
• 4.4.9 5-((芐氧基)甲基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-氟-二氫呋喃-2(3H)-酮(A7b)63
• 4.4.10 5-((芐氧基)甲基)-3-甲基-4-((三異丙基硅)氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(A6c)63
• 4.4.11 甲基-D-木糖糖苷(B1)63-64
• 4.4.12 3,5-氧-異亞丙基-αβ-D-呋喃木糖苷(B2)64
• 4.4.13 3,5-氧-異亞丙基-2-氧-((甲硫基)-硫代羰基)-αβ-D-呋喃木糖苷(B3)64
• 4.4.14 2-脫氧-3,5-氧-異亞丙基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B4)64-65
• 4.4.15 2-脫氧-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B5)65
• 4.4.16 2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B6)65
• 4.4.17 甲基-2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B7)65
• 4.4.18 乙�；�-2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B8)65
• 4.4.19 3,5-氧-異亞丙基-2-氟-αβ-D-呋喃木糖苷(B9)65-66
• 4.4.20 2-氟-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(B10)66
• 4.4.21 2-氟-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖(B11)66
• 4.4.22 2-脫氧-2-氟-1,3,5-乙�；�-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖(B12)66
• 4.4.23 N-(5-((芐氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-甲基四氫呋喃-2-氧代-1,2-二氫嘧啶-4-基)苯甲酰胺(L1/L2)66-67
• 4.4.24 苯甲酰胞嘧啶-2-脫氧-3,5-氧-芐基-αβ-D-蘇式-呋喃戊糖苷(L3/L4)67
• 4.4.25 α-氯-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯(C1)67
• 4.4.26 2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式-戊呋喃糖-3,5-二苯甲酸酯-1-乙酸酯(C2)67
• 4.4.27 (2'R)-N-苯甲�；�-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(YP-7)67
• 4.4.28 苯基二(吡啶)次磷酸鹽(P1)67-68
• 4.4.29 (2S)-異丙基-2-((苯氧基(1-1,2,4-三氮唑1-1-基)磷酰基)氨基)丙酸(T2)68
• 4.4.30 索氟布韋合成的新方法68-69
• 第五章 總結(jié)69-70
• 參考文獻(xiàn)70-73
• 附錄73-96
• 致謝96-97
• 作者及導(dǎo)師簡(jiǎn)介97-98
• 附件98-99

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

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3 李偉琴;袁致海;徐光華;吳殿磊;;丙型肝炎基因分型進(jìn)展及其臨床意義[J];世界華人消化雜志;2009年06期

4 王迪,張雪,楊復(fù)華,李文鑫;丙型肝炎病毒蛋白的分子生物學(xué)研究進(jìn)展[J];中國(guó)病毒學(xué);2004年05期

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本文編號(hào)：874589