本文關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞移植患者白消安藥動(dòng)學(xué)研究及有限采樣法在白消安治療藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

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【摘要】：目的1.采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS/MS)測(cè)定血漿白消安濃度。2.評(píng)價(jià)白消安(Bu)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥-時(shí)曲線下面積(AUC)、最大血藥濃度(Cmax)、清除率(CL)等在造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者體內(nèi)的變異性。3.分析臨床療效等指標(biāo)與AUC的關(guān)系,初步得出HSCT患者Bu的AUC范圍。4.建立HSCT患者靜脈滴注白消安的有限采樣(LSS)模型。方法1.LC-MS/MS法測(cè)定白消安血藥濃度,色譜條件:Agilent ZORBA SB-C18色譜柱(5μm,150mm×4.6mm)、流動(dòng)相為10mmol·L-1乙酸銨緩沖液:甲醇(60:40 v/v)、流速為0.5m L·min-1、柱溫35℃、進(jìn)樣量10μL,內(nèi)標(biāo):白消安-d8。質(zhì)譜條件:離子極性為正離子,離子化方式為電噴霧離子源(ESI),離子檢測(cè)方式為選擇性離子檢測(cè)(SIM),檢測(cè)對(duì)象為白消安([M+H]+,m/z151)和白消安-d8([M+H]+,m/z159),霧化室壓力45PSI,干燥氣流速為10L·min-1,毛細(xì)管電壓3.5k V,裂解電壓70V,碰撞能量5V。2.HSCT患者于Bu預(yù)處理第1劑前0 h和第1劑后1、2、3、4、5h和6h采集血樣,用建立的LC-MS/MS法測(cè)定白消安血藥濃度,利用DAS 2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,擬合血藥濃度-時(shí)間曲線,確定隔室模型,計(jì)算Bu的AUC、t1/2α、V1、Cmax、CL等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其變異性。3.應(yīng)用SPSS20.0軟件,考察年齡、性別、疾病類型等因素對(duì)Bu PK參數(shù)的影響;利用局部加權(quán)回歸散點(diǎn)平滑法(lowess smooth)討論臨床療效等指標(biāo)與AUC的關(guān)系,Logistic回歸法評(píng)價(jià)毒副作用發(fā)生率與AUC的關(guān)系,得出HSCT患者Bu的AUC范圍。4.應(yīng)用SPSS20.0軟件以稀疏血藥濃度數(shù)據(jù)點(diǎn)建立多元回歸數(shù)學(xué)模型,對(duì)模型進(jìn)行Jackknife法和Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證,同時(shí)利用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)和Bland-Altman(BA)分析方法評(píng)估經(jīng)典法和LSS法的一致性。結(jié)果1.LC-MS/MS法測(cè)定白消安血藥濃度,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程y=1.902x+0.010,相關(guān)系數(shù)r=0.996;線性范圍:0.021-10.435μmol·L-1;白消安日內(nèi)RSD≤7.1%,日間RSD≤3.8%;方法回收率為98.0%-104.8%;提取回收率分別為(105.1±2.2)%,(106.8±2.4)%,(99.0±2.0)%;血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾白消安的測(cè)定。2.第1劑靜脈給藥后Bu在HSCT預(yù)處理患者體內(nèi)過程符合二室模型。HSCT患者體內(nèi)Bu的AUC(0-t)和AUC(0-∞)分別在356.80-946.91μmol·L-1和457.04-1379.83μmol·L-1范圍內(nèi)波動(dòng),t1/2α、V1、K10、K12、K21參數(shù)變異性大。3.本研究發(fā)現(xiàn)男患者與女患者間Cmax有顯著性差異;“AML/ALL”、“CML”與“MDS"組間t1/2β有顯著性差異;“Ara-c、Flu、Bu、Cy”、“Ara-c、Bu、Cy”、“Flu、Bu”、“Ara-c、Flu、Cy、Bu”間t1/2α、K12、K21有顯著性差異。同時(shí),利用lowess smooth法以移植后患者造血功能恢復(fù)時(shí)間為短期療效指標(biāo),分析AUC與造血功能恢復(fù)時(shí)間關(guān)系,從穩(wěn)定性角度考慮得出最佳AUC范圍為550-850μmol·min·L-1;但Logistic回歸法評(píng)價(jià)毒副作用發(fā)生率與AUC沒有顯著關(guān)系,其中肝靜脈閉塞綜合征(Graft-versus host disease,GVHD)的發(fā)病率與年齡有關(guān)(P=0.034)。4.兩點(diǎn)(C3、C1)預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)回歸模型的線性關(guān)系較好(調(diào)整的r2=0.931),平均預(yù)測(cè)誤差為0.25%,均方根誤差為4.83%,組內(nèi)相關(guān)系數(shù)的95%置信區(qū)間為0.932-0.984,BA分析一致性界限為㧟9.7-9.4。LSS法與經(jīng)典法評(píng)價(jià)結(jié)果一致。結(jié)論1.本研究建立的LC-MS/MS法測(cè)定白消安血藥濃度快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、適用于臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)。2.固定給藥方案PK參數(shù)變異性大,性別、疾病類型和預(yù)處理方案為其影響因素;結(jié)合短期臨床療效,lowess smooth法評(píng)價(jià)得出的HSCT患者的AUC范圍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。3.本研究建立的有限采樣模型穩(wěn)定可靠,優(yōu)化了治療藥物監(jiān)測(cè),對(duì)HSCT患者具有較高的臨床參考價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：白消安 造血干細(xì)胞移植患者 藥動(dòng)學(xué) 血藥濃度監(jiān)測(cè) 有限量采樣法
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 中英文縮略詞對(duì)照表3-4
• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-10
• 前言10-13
• 第一部分 HPLC-MS/MS法測(cè)定白消安的血藥濃度13-21
• 1 資料與方法13-16
• 2. 結(jié)果16-19
• 3. 討論19-20
• 4. 小結(jié)20-21
• 第二部分 HSCT患者白消安藥動(dòng)學(xué)研究及AUC與治療相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系21-33
• 1. 材料與方法21-24
• 2. 結(jié)果24-30
• 3. 討論30-32
• 4. 小結(jié)32-33
• 第三部分 有限采樣法估算HSCT患者的白消安血藥濃度33-40
• 1. 材料與方法33-34
• 2. 結(jié)果34-38
• 3. 討論38-39
• 4. 小結(jié)39-40
• 結(jié)論40-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 綜述44-52
• 參考文獻(xiàn)48-52
• 致謝52

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本文編號(hào)：834340