本文關(guān)鍵詞：理論研究二甲基黃嘌呤生物堿和氯丙嗪的代謝機(jī)理

  更多相關(guān)文章： 可可堿 氯丙嗪 茶堿 細(xì)胞色素P450 黃嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

【摘要】：可可堿和茶堿為二甲基黃嘌呤類生物堿,它們是一類重要的精神藥物,可以引起神經(jīng)中樞系統(tǒng)的興奮�？煽蓧A還具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和興奮心肌的作用,可用作利尿劑和氣管平滑肌松弛劑;茶堿有松弛支氣管的肌肉及擴(kuò)張周圍血管的作用,在醫(yī)學(xué)上用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病。氯丙嗪屬于脂肪族吩噻嗪類,是一種重要的抗精神病藥。然而,大量和長(zhǎng)期服用這些藥物之后往往會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的副作用,有些甚至是不可逆轉(zhuǎn)的。至今,這幾類藥物的代謝過(guò)程仍不完全清楚,導(dǎo)致對(duì)代謝產(chǎn)物與副作用的研究停滯不前。因此,本論文運(yùn)用量子化學(xué)的方法對(duì)可可堿、氯丙嗪和茶堿的代謝機(jī)理進(jìn)行了研究,為醫(yī)學(xué)上研究這些藥物的藥理作用和副作用奠定了理論基礎(chǔ)。首先,采用密度泛函理論(DFT)對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶1A2(CYP1A2)催化可可堿的N-去甲基化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了理論研究�？煽蓧A的N-去甲基化可以分為N3-和N7-去甲基化。CYP1A2作用下可可堿的N-去甲基化反應(yīng)包括兩個(gè)步驟:首先是N-甲基羥基化形成甲醇胺-鐵血紅素復(fù)合物,隨后甲醇胺物質(zhì)分解得到單甲基黃嘌呤和甲醛。結(jié)果表明,遵循氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)機(jī)理的N-甲基羥基化過(guò)程為整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的決速步驟,反應(yīng)中呈現(xiàn)出明顯的自旋選擇性,即符合自旋選擇性反應(yīng)(SSM)機(jī)理。從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)角度來(lái)說(shuō),N3-甲基羥基化比N7-甲基羥基化所需的活化能更低,N3-去甲基反應(yīng)更容易進(jìn)行。因而,7-甲基黃嘌呤為CYP1A2催化下可可堿的主要代謝產(chǎn)物,該結(jié)論與相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。在甲醇胺分解過(guò)程中,主要依靠鄰近雜原子協(xié)助其質(zhì)子轉(zhuǎn)移。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探究了CYP1A2催化氯丙嗪的代謝機(jī)理。本文共考察了三種代謝機(jī)理,包括S5-氧化、芳環(huán)羥基化和N-去甲基化機(jī)理。研究結(jié)果表明,N14-去甲基反應(yīng)所需活化能最低,它是氯丙嗪最有利的代謝路徑,其次是S5-氧化。因此,N-單去甲基氯丙嗪是氯丙嗪體內(nèi)代謝的主要產(chǎn)物,它可能會(huì)進(jìn)一步去甲基,形成N-雙去甲基氯丙嗪。此外,氯丙嗪亞砜和7-羥基氯丙嗪也是氯丙嗪的代謝產(chǎn)物。氯丙嗪的N-甲基羥基化依然是N-去甲基反應(yīng)中的決速步驟,該過(guò)程遵循一個(gè)單電子轉(zhuǎn)移(SET)機(jī)理。在氯丙嗪的芳環(huán)羥基化和N-去甲基化反應(yīng)中,涉及的所有質(zhì)子轉(zhuǎn)移過(guò)程都傾向于在有酶環(huán)境下通過(guò)一個(gè)水分子協(xié)助完成。氯丙嗪所有的代謝路徑中均表現(xiàn)出明顯的自旋選擇性,即符合自旋選擇性反應(yīng)(SSM)機(jī)理,反應(yīng)以Cpd I的低自旋(LS)態(tài)更有利。最后,運(yùn)用密度泛函理論探討了黃嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(XMT)作用下茶堿的甲基化代謝機(jī)理。本文考察了茶堿的酮式反應(yīng)機(jī)理和O6-烯醇式反應(yīng)機(jī)理。為了確定活性中心周圍重要?dú)埢?Gln161、Asn25、Tyr321、Trp162和Tyr356)對(duì)茶堿甲基化反應(yīng)的影響,每種機(jī)理各構(gòu)建了9種反應(yīng)模型,它們分別包含不同種類和數(shù)目的殘基。研究結(jié)果表明,茶堿的O6-烯醇式反應(yīng)機(jī)理所需的活化能更低,因此在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上比酮式反應(yīng)機(jī)理更有利。殘基Gln161具有重要的催化作用,它的酰胺氧可以捕獲茶堿甲基化過(guò)程中丟掉的質(zhì)子。周圍其他四個(gè)殘基都具有穩(wěn)定和定向作用。與殘基Tyr321、Trp162和Tyr356相比,Asn25的穩(wěn)定作用最強(qiáng)。Asn25的酰胺氧和酰胺氫分別與茶堿C8位的氫原子和N9原子形成氫鍵,該氫鍵作用使底物中氮原子的負(fù)電性增加,因此帶正電的甲基更容易轉(zhuǎn)移。Asn25殘基的存在,能明顯降低反應(yīng)的活化能壘。本文的研究結(jié)果揭示了XMT催化茶堿甲基化的機(jī)理細(xì)節(jié),闡述了殘基Gln161、Asn25、Tyr321、Trp162和Tyr356在催化過(guò)程中的重要作用。
【關(guān)鍵詞】：可可堿 氯丙嗪 茶堿 細(xì)胞色素P450 黃嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶
【學(xué)位授予單位】：西華師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 第1章 緒論10-27
• 1.1 二甲基黃嘌呤生物堿10-14
• 1.1.1 可可堿11-13
• 1.1.2 茶堿13-14
• 1.2 氯丙嗪14-17
• 1.3 細(xì)胞色素P450蛋白酶17-23
• 1.3.1 反彈機(jī)理與雙氧化劑機(jī)理19-20
• 1.3.2 雙態(tài)反應(yīng)機(jī)理與自旋選擇性反應(yīng)機(jī)理20-22
• 1.3.3 單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理與氫原子轉(zhuǎn)移機(jī)理22-23
• 1.4 黃嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶23-25
• 1.5 本文的研究工作25-27
• 第2章 計(jì)算化學(xué)理論方法27-33
• 2.1 密度泛函理論（DFT）27-30
• 2.1.1 Thomas-Fermic理論27-28
• 2.1.2 Hohenberg-Kohn定理28
• 2.1.3 Kohn-Sham方法28-29
• 2.1.4 交換-相關(guān)泛函的近似處理29-30
• 2.2 過(guò)渡態(tài)理論30-31
• 2.3 溶劑效應(yīng)的理論計(jì)算31
• 2.4 色散校正計(jì)算31-33
• 第3章 P450催化可可堿代謝機(jī)理的理論研究33-46
• 3.1 前言33
• 3.2 計(jì)算模型與方法33-34
• 3.3 結(jié)果與討論34-45
• 3.3.1 可可堿的N-甲基羥基化35-39
• 3.3.1.1 幾何構(gòu)型特征35-37
• 3.3.1.2 能量37-38
• 3.3.1.3 電子結(jié)構(gòu)特征38-39
• 3.3.2 C-N鍵斷裂39-45
• 3.3.2.1 3-甲醇7甲基黃嘌呤的C-N鍵斷裂40-43
• 3.3.2.2 7-甲醇3甲基黃嘌呤的C-N鍵斷裂43-45
• 3.4 本章小結(jié)45-46
• 第4章 P450催化氯丙嗪代謝機(jī)理的理論研究46-64
• 4.1 前言46
• 4.2 計(jì)算模型與方法46-48
• 4.3 結(jié)果與討論48-63
• 4.3.1 S5-氧化反應(yīng)48-50
• 4.3.2 芳環(huán)羥基化反應(yīng)50-55
• 4.3.2.1 親核加成反應(yīng)50-53
• 4.3.2.2 分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移53-55
• 4.3.3 N-去甲基反應(yīng)55-63
• 4.3.3.1 N-甲基羥基化55-59
• 4.3.3.2 C-N鍵斷裂59-63
• 4.4 本章小結(jié)63-64
• 第5章 XMT催化茶堿甲基化機(jī)理的理論研究64-79
• 5.1 前言64
• 5.2 計(jì)算模型與方法64-66
• 5.3 結(jié)果與討論66-78
• 5.3.1 酮式反應(yīng)機(jī)理66-71
• 5.3.1.1 模型A1、B1和C166-69
• 5.3.1.2 模型D1、E1、F1和G169-70
• 5.3.1.3 模型H1和I170-71
• 5.3.2 O6-烯醇式反應(yīng)機(jī)理71-78
• 5.3.2.1 茶堿的互變異構(gòu)化72-73
• 5.3.2.2 模型A2、B2和C273-75
• 5.3.2.3 模型D2、E2、F2和G275-77
• 5.3.2.4 模型H2和I277-78
• 5.4 本章小結(jié)78-79
• 參考文獻(xiàn)79-88
• 致謝88-91
• 在學(xué)期間的科研情況91

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：740511