本文關鍵詞：艾迪注射液對順鉑的藥代動力學及順鉑所致肝腎毒性的影響研究

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【摘要】：艾迪注射液是由斑蝥、人參、黃芪、刺五加四味藥組成,具有清熱減毒、消瘀散結(jié)的功效,是一味祛邪與扶正兼具的抗腫瘤中藥注射液。臨床上將其用于惡性腫瘤的治療時,常與化療藥順鉑聯(lián)用,可以增強其療效,減少毒副作用。順鉑是治療癌癥的常用化療藥之一,具有抗癌譜廣、療效確切等特點,為治療多種實體瘤的一線藥物。雖然順鉑對于治療惡性腫瘤有很好的臨床療效,但因其易造成不良反應如肝腎毒性、骨髓抑制、胃腸道反應等,極大的限制了其臨床應用。鑒于此,如何降低和預防由順鉑所致的毒副作用(尤其是肝腎毒性),是保證腫瘤化療有效進行的必要條件。近年來,中醫(yī)藥在對抗放化療不良反應的臨床應用和實驗研究方面均取得了較大的進展。鑒于臨床聯(lián)用艾迪注射液和順鉑的廣泛性,本文探討了艾迪注射液對順鉑所致肝腎毒性的保護作用,以期為臨床提供一定的參考。此外,由于順鉑具有較長的半衰期,其血藥濃度的變化勢必會影響其安全性和有效性。因而,本文對聯(lián)用艾迪注射液情況下順鉑血藥濃度的變化進行了研究,以指導臨床合理用藥。本文從體內(nèi)藥物代謝和毒理的角度出發(fā),對艾迪注射液對順鉑的藥代動力學及順鉑所致肝腎毒性的影響進行了探索研究,主要內(nèi)容及結(jié)果如下：1、本文建立了大鼠血漿中順鉑的HPLC分析方法,各方法學驗證結(jié)果顯示該方法滿足生物樣品的分析要求,順鉑的日內(nèi)、日間RSD均小于15%；低、中、高三個濃度的回收率均大于80%；說明該方法可用于順鉑體內(nèi)藥物代謝動力學的研究。2、聯(lián)合艾迪注射液對順鉑在正常大鼠體內(nèi)的藥代動力學影響研究：健康SD大鼠隨機分為順鉑組(尾靜脈注射順鉑3 mg/kg)、同時聯(lián)用組(尾靜脈注射順鉑3 mg/kg后,立即腹腔注射艾迪注射液10 ml/kg)、隔30 min聯(lián)用組(腹腔注射艾迪注射液10 ml/kg,30 min后尾靜脈注射順鉑3 mg/kg)。各組分別于給藥后不同時間點自眼底靜脈取血,采用已建立的HPLC法測定血漿樣品中順鉑的濃度,Kinetica 5.1分析軟件計算藥代動力學參數(shù),并用SPSS 17.0軟件比較數(shù)據(jù)間的差異。各組大鼠藥動學參數(shù)比較：①與順鉑單獨給藥組相比,同時聯(lián)用組順鉑的T1/2明顯延長(P0.05),Vd極顯著增加(P0.01),Cmax、Tmax、AUC、CL、MRT等均無顯著性差異(P0.05)；而隔30 min聯(lián)用組順鉑的T1/2、MRT均明顯延長(P0.05),Cmax極顯著增加(P0.01),Vd、Tmax、AUC及CL的差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。②此外相比同時聯(lián)用組而言,先用艾迪注射液30 min后再用順鉑可極顯著增加Cmax和AUC (P0.01),明顯降低CL(P0.05),其它藥動學參數(shù)T1/2、Tmax、Vd、 MRT等均無顯著性差異。結(jié)果表明,聯(lián)用艾迪注射液能增加順鉑在體內(nèi)的吸收速度、增加最大血藥濃度,延長順鉑的半衰期,從藥代動力學的角度為艾迪注射液增強順鉑療效提供了一定的實驗依據(jù)。其中,間隔30 min給藥組對順鉑在動物體內(nèi)的代謝影響較同時聯(lián)用組大,尤其是在增加血藥濃度上,這指示臨床在聯(lián)用艾迪注射液時,間隔必要的給藥時間有利于提高順鉑的臨床治療效果。此外,也應注意加強二者聯(lián)用時對順鉑血藥濃度的監(jiān)測,防止毒副作用的發(fā)生。3、艾迪注射液對順鉑所致大鼠腎毒性的保護作用研究：40只雄性SD大鼠隨機分為5組,分別為對照組,順鉑組,艾迪低、中、高劑量組(5、10、15 ml/kg)。除對照組外,其他組大鼠均于第3天單次腹腔注射順鉑10mg/kg,艾迪各劑量組分別給予艾迪注射液5、10、15 ml/kg連續(xù)7天；對照組和順鉑組給予等體積生理鹽水。第8天測定大鼠血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)含量,檢測腎臟組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽還原酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平,HE染色切片觀察腎組織病理變化。與對照組相比,順鉑組大鼠血清Scr、BUN和MDA含量明顯上升(P0.01),SOD和GSH-Px含量顯著下降(P0.05),病理損傷嚴重,腎小管上皮細胞凋亡,并出現(xiàn)炎癥；艾迪低、中、高劑量組均能改善大鼠腎臟組織形態(tài),艾迪低劑量組大鼠血清SCr、BUN含量顯著下降(P0.01),SOD和GSH-Px活性顯著升高(P0.05)；艾迪中劑量組SOD和GSH-Px活性升高(P0.05)；艾迪高劑量組可增強GSH-Px活性(P0.05),對其他指標影響均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。結(jié)果提示,艾迪低、中劑量組對順鉑所致的大鼠腎毒性均有保護作用,但低劑量比中劑量作用更顯著,其作用機制可能與其抗氧化作用有關。4、艾迪注射液對順鉑所致大鼠肝損傷的保護作用研究：40只雄性SD大鼠隨機分為5組,分別為對照組,順鉑組,艾迪低、中、高劑量組(5、0、15 ml/kg)。除對照組外,其他組大鼠均于第3天單次腹腔注射順鉑10 mg/kg,艾迪各劑量組分別給予艾迪注射液5、10、15 ml/kg連續(xù)7天；對照組和順鉑組給予等體積生理鹽水。第8天測定大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量,檢測肝臟組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽還原酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平,HE染色切片觀察肝組織病理變化。與對照組相比,順鉑組大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的含量極顯著升高(P0.01),肝組織勻漿中SOD和GSH-Px活性極顯著降低(P0.01),而MDA含量顯著增加(P0.05)。肝組織病理學結(jié)果表明艾迪注射液能改善順鉑所致大鼠肝臟病理組織學變化。中、高劑量艾迪注射液能顯著抑制順鉑引起的大鼠血清ALT、AST水平升高(P0.05),減少MDA的形成(P0.05),增加SOD和GSH-Px活性(P0.05)。結(jié)果提示中、高劑量艾迪注射液可拮抗順鉑造成的大鼠肝損傷,但中劑量比高劑量作用更顯著,艾迪注射液的抗氧化作用可能是其抗肝損傷的作用機制之一。綜上,本文基于臨床實際用藥問題,探討了艾迪注射液對順鉑藥代動力學和其所致的肝腎毒性的影響,為今后合理聯(lián)合使用艾迪注射液和順鉑提供一定的參考依據(jù),也為進一步開展聯(lián)合用藥的相互作用研究奠定了基礎。
【關鍵詞】：艾迪注射液 肝毒性 聯(lián)合用藥 腎毒性 順鉑 藥代動力學
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 摘要6-9
• Abstract9-13
• 縮略語13-14
• 第一章 文獻綜述14-38
• 綜述一 中西藥聯(lián)用對藥動學和藥效學影響的研究概況14-20
• 綜述二 艾迪注射液及其聯(lián)合化療藥的臨床應用研究進展20-26
• 綜述三 中藥對順鉑所致肝腎毒性的保護作用研究現(xiàn)狀26-30
• 參考文獻30-38
• 前言38-40
• 第二章 順鉑的體內(nèi)分析方法的建立40-50
• 2.1 材料與方法40-42
• 2.1.1 實驗動物40
• 2.1.2 儀器40
• 2.1.3 藥品與試劑40-41
• 2.1.4 液相色譜條件41
• 2.1.5 血漿樣品處理方法41
• 2.1.6 標準溶液配制(對照品溶液、內(nèi)標液、血漿樣品)41-42
• 2.2 方法學驗證42-43
• 2.2.1 專屬性42
• 2.2.2 殘留效應42
• 2.2.3 標準曲線的制備42
• 2.2.4 檢測限與定量限42
• 2.2.5 日內(nèi)、日間精密度42
• 2.2.6 回收率42-43
• 2.2.7 穩(wěn)定性43
• 2.3 方法學驗證結(jié)果43-47
• 2.3.1 專屬性43-44
• 2.3.2 殘留效應44
• 2.3.3 標準曲線的制備44-45
• 2.3.4 檢測限及定量限45
• 2.3.5 日內(nèi)、日間精密度45-46
• 2.3.6 回收率46-47
• 2.3.7 穩(wěn)定性47
• 2.4 討論47-50
• 第三章 艾迪注射液對順鉑在大鼠體內(nèi)藥代動力學的影響50-58
• 3.1 材料50
• 3.1.1 實驗動物50
• 3.1.2 儀器50
• 3.1.3 藥品與試劑50
• 3.2 樣品采集與分析方法50-52
• 3.2.1 液相色譜條件50
• 3.2.2 血漿樣品處理方法50-51
• 3.2.3 溶液的配制51
• 3.2.4 給藥方法及樣品采集51
• 3.2.5 樣品采集及血漿樣品處理51
• 3.2.6 數(shù)據(jù)處理51-52
• 3.3 藥物代謝動力學研究結(jié)果52-55
• 3.3.1 各組血漿樣品的高效液相色譜圖52-53
• 3.3.2 血藥濃度-時間曲線53-54
• 3.3.3 各給藥組的藥代動力學參數(shù)54-55
• 3.4 討論55-58
• 第四章 艾迪注射液對順鉑所致的大鼠急性腎毒性的保護作用研究58-68
• 4.1 材料58-59
• 4.1.1 主要試劑及藥品58
• 4.1.2 實驗動物58-59
• 4.2 方法59-61
• 4.2.1 順鉑溶液的制備59
• 4.2.2 實驗動物分組及給藥59
• 4.2.3 樣本采集與測定59-60
• 4.2.4 統(tǒng)計學分析60-61
• 4.3 結(jié)果61-65
• 4.3.1 一般情況及各組大鼠體重變化61
• 4.3.2 各組大鼠腎臟系數(shù)、血清中Scr和BUN含量比較61-62
• 4.3.3 各組大鼠腎臟SOD和GSH-Px活性、MDA活性的比較62-63
• 4.3.4 各組大鼠腎臟組織病理形態(tài)學觀察結(jié)果63-65
• 4.4 討論65-68
• 第五章 艾迪注射液對順鉑所致的大鼠急性肝損傷的保護作用研究68-78
• 5.1 材料68
• 5.1.1 主要試劑及藥品68
• 5.1.2 實驗動物68
• 5.2 方法68-70
• 5.2.1 順鉑溶液的制備68
• 5.2.2 實驗動物分組及給藥68-69
• 5.2.3 樣本采集與測定69-70
• 5.2.4 統(tǒng)計學分析70
• 5.3 結(jié)果70-75
• 5.3.1 一般情況及各組大鼠體重變化70-71
• 5.3.2 各組大鼠肝臟系數(shù)、血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量比較71-72
• 5.3.3 各組大鼠肝臟SOD和GSH-Px活性、MDA活性的比較72-73
• 5.3.4 各組大鼠腎臟組織病理形態(tài)學觀察結(jié)果73-75
• 5.4 討論75-78
• 第六章 全文總結(jié)78-82
• 6.1 研究成果78-79
• 6.2 創(chuàng)新性79
• 6.3 研究展望79-82
• 參考文獻82-86
• 致謝86-88
• 在學期間主要研究成果88

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本文編號：637385