本文關(guān)鍵詞：苯甲酸阿格列汀的合成工藝研究及有關(guān)物質(zhì)合成

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【摘要】：苯甲酸阿格列汀是口服有效的特異性二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑,能增強(qiáng)胰高血糖素樣肽1的活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平。苯甲酸阿格列汀在臨床上單獨(dú)或與其他抗糖尿病藥物合用,用于降低2型糖尿病病人的高血糖水平。該藥物具有良好的耐受性,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前,國內(nèi)尚無合法的原料藥來源,市場上的苯甲酸阿格列汀片劑均是進(jìn)口。因此,為了打破國外壟斷,對其合成工藝進(jìn)行研究具有重要的意義。本篇論文在相關(guān)文獻(xiàn)報道的基礎(chǔ)上,篩選出了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。即以3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料,在堿性條件下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng)得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈,再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得到(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈,即阿格列汀游離堿,最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化,使純度高于99.5%,總收率達(dá)到65%,明顯高于文獻(xiàn)收率。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化,確定了各步反應(yīng)的最優(yōu)條件。合成2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈的最佳反應(yīng)條件為:3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基芐腈、碳酸氫鈉的最佳配比為1:1:1.5,溶劑為N,N-二甲基甲酰胺,溫度為80℃,反應(yīng)時間為3小時。合成阿格列汀游離堿的最佳條件為:2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉的最佳配比為1:1.2:5,溶劑為90%乙醇水,溫度為80℃,反應(yīng)時間為7小時。合成苯甲酸阿格列汀的最佳條件為:阿格列汀游離堿、苯甲酸的最佳配比為1:1,溶劑為乙醇,回流反應(yīng)4小時,冷卻至室溫,攪拌2小時�？偡磻�(yīng)收率為65%,產(chǎn)品純度不低于99.5%,單個雜質(zhì)含量均小于0.1%。該工藝路線操作簡便、反應(yīng)條件溫和、收率高,產(chǎn)品純度高、質(zhì)量穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外,以所采用的合成路線為基礎(chǔ),對12種有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了來源分析,并針對其中的6種有關(guān)物質(zhì),自行設(shè)計了合成路線,并通過核磁、質(zhì)譜和紅外對實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定,最終成功得到了6種有關(guān)物質(zhì)。
【關(guān)鍵詞】：苯甲酸阿格列汀 合成 工藝研究 有關(guān)物質(zhì) 結(jié)構(gòu)鑒定 質(zhì)量研究
【學(xué)位授予單位】：河北科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 緒論10-16
• 1.1 綜述10-12
• 1.1.1 糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀10
• 1.1.2 糖尿病藥物的種類10-12
• 1.2 本課題的研究意義和內(nèi)容12-15
• 1.2.1 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑苯甲酸阿格列汀簡介12-13
• 1.2.2 市場情況13
• 1.2.3 研究意義13-14
• 1.2.4 苯甲酸阿格列汀有關(guān)物質(zhì)簡介14-15
• 1.3 項(xiàng)目的研究內(nèi)容15-16
• 第2章 實(shí)驗(yàn)方案的確定16-26
• 2.1 苯甲酸阿格列汀的合成方法綜述16-20
• 2.1.1 合成路線一16-17
• 2.1.2 合成路線二17-18
• 2.1.3 合成路線三18-19
• 2.1.4 合成路線四19
• 2.1.5 合成路線五19-20
• 2.2 苯甲酸阿格列汀合成路線的確定20-21
• 2.3 有關(guān)物質(zhì)的溯源分析與合成方法設(shè)計21-24
• 2.3.1 RS-D的溯源分析及合成路線設(shè)計21
• 2.3.2 RS-E的溯源分析及合成路線設(shè)計21-22
• 2.3.3 RS-H的溯源分析及合成路線設(shè)計22
• 2.3.4 RS-I的溯源分析及合成路線設(shè)計22-23
• 2.3.5 RS-J的溯源分析及合成路線設(shè)計23
• 2.3.6 RS-K的合成路線設(shè)計23-24
• 2.3.7 RS-L的合成路線設(shè)計24
• 2.4 本章小結(jié)24-26
• 第3章 實(shí)驗(yàn)部分26-50
• 3.1 實(shí)驗(yàn)所用的儀器以及藥品的規(guī)格和來源26-27
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器26
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品的規(guī)格及來源26-27
• 3.2 苯甲酸阿格列汀的合成27-30
• 3.2.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶1基甲基)-芐腈的合成27-28
• 3.2.2 阿格列汀游離堿的合成28-29
• 3.2.3 苯甲酸阿格列汀的合成29-30
• 3.3 苯甲酸阿格列汀的合成條件優(yōu)化30-37
• 3.3.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶1基甲基)-芐腈的合成條件優(yōu)化30-33
• 3.3.2 阿格列汀游離堿的合成條件優(yōu)化33-36
• 3.3.3 苯甲酸阿格列汀的合成條件優(yōu)化36-37
• 3.4 苯甲酸阿格列汀的中試放大實(shí)驗(yàn)37-38
• 3.4.1 中試所用設(shè)備儀器及試劑規(guī)格37
• 3.4.2 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶1基甲基)-芐腈合成的中試放大37
• 3.4.3 阿格列汀游離堿的中試放大37-38
• 3.4.4 苯甲酸阿格列汀的中試放大38
• 3.4.5 中試放大總結(jié)與評價38
• 3.5 苯甲酸阿格列汀及其中間體純度的測定方法38-40
• 3.5.1 2-(6-氯3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶1基甲基)-芐腈的純度測定38-39
• 3.5.2 阿格列汀游離堿的純度測定39
• 3.5.3 苯甲酸阿格列汀的純度測定39-40
• 3.6 苯甲酸阿格列汀有關(guān)物質(zhì)的合成40-47
• 3.6.1 有關(guān)物質(zhì)RS-D的合成40-41
• 3.6.2 有關(guān)物質(zhì)RS-E的合成41-42
• 3.6.3 有關(guān)物質(zhì)RS-H的合成42-43
• 3.6.4 有關(guān)物質(zhì)RS-I的合成43
• 3.6.5 有關(guān)物質(zhì)RS-J的合成43-44
• 3.6.6 有關(guān)物質(zhì)RS-K的合成44-46
• 3.6.7 有關(guān)物質(zhì)RS-L的合成46-47
• 3.7 本章小結(jié)47-50
• 3.7.1 苯甲酸阿格列汀的合成47
• 3.7.2 苯甲酸阿格列汀有關(guān)物質(zhì)的合成47-50
• 結(jié)論50-52
• 附錄52-74
• 參考文獻(xiàn)74-78
• 攻讀碩士期間發(fā)表的論文78-80
• 致謝80

【相似文獻(xiàn)】

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