本文關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤新型治療藥物的設(shè)計(jì)合成及生物評(píng)價(jià)

  更多相關(guān)文章： 腦膠質(zhì)瘤 CDC20 金屬螯合劑 化學(xué)合成 活性篩選

【摘要】：腦膠質(zhì)瘤是發(fā)生于大腦的神經(jīng)外胚層,源自于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤,發(fā)病率為3~10/10萬(wàn),約占顱內(nèi)腫瘤的46%。惡性膠質(zhì)瘤(Glioblastomas,GBMs)是最具威脅性的腦膠質(zhì)瘤,約占腦膠質(zhì)瘤的50%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中的惡性腫瘤約80%是惡性膠質(zhì)瘤。腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括手術(shù)治療,放療以及細(xì)胞毒化療。外科手術(shù)是惡性腦膠質(zhì)瘤治療的首選。然而,惡性腦膠質(zhì)瘤具有浸潤(rùn)生長(zhǎng)的特性,手術(shù)很難完全切除腫瘤組織。因此放射治療和細(xì)胞毒化療也是治療惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是最常用的細(xì)胞毒化療藥物。替莫唑胺與放射治療結(jié)合能夠顯著地提高病人的生存率。盡管目前在治療腦膠質(zhì)瘤方面有了一些進(jìn)展,但是腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后依然很差,惡性腦膠質(zhì)瘤病人的中位生存期(median survival time,MS)依然只有15個(gè)月。靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療等新的治療策略還處于研究階段。靶向治療的一個(gè)代表性的例子是直接靶向表皮生長(zhǎng)因子受體激酶的埃羅替尼和阿法替尼,但是臨床實(shí)驗(yàn)還沒(méi)有獲得成功�？寡苌芍委熞彩且环N有前景的治療方法,但是使用抗血管生成藥物并沒(méi)有得到可持續(xù)性的響應(yīng)。免疫療法對(duì)其他腫瘤的結(jié)果表明其治療惡性膠質(zhì)瘤具有巨大潛力,盡管免疫療法在惡性腦膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用還處于初步階段。用于治療惡性膠質(zhì)瘤的新策略是令人興奮和有前景的,但是幾乎所有的新策略都有一些問(wèn)題。因此關(guān)于這些新策略的進(jìn)一步研究是必要的,而且我們需要更多新穎的實(shí)驗(yàn)來(lái)提升惡性膠質(zhì)瘤的治療水平。治療腦膠質(zhì)瘤的一個(gè)潛在靶標(biāo)是細(xì)胞分裂周期蛋白20(the cell division cycle protein 20,CDC20),CDC20是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。CDC20是后期促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體(the anaphase-promotingcomplex/cyclosome,APC/C)的一個(gè)輔因子。APC/C-CDC20復(fù)合物在有絲分裂后期起到?jīng)Q定性的作用。CDC20水平的降低能夠引起有絲分裂障礙,有絲分裂異常則會(huì)引起細(xì)胞死亡,因此CDC20可能成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。在前期的研究中,我們發(fā)現(xiàn)一種金屬螯合劑(化合物331)能夠選擇性地降低人類(lèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U251和SF767)和鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞(C6)的細(xì)胞活力,而且不會(huì)影響正常鼠星形細(xì)胞的活力。我們使用化合物331處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞,會(huì)使得細(xì)胞的微RNA-494(mi R-494)升高,過(guò)表達(dá)的mi R-494能夠顯著地降低CDC20的水平。化合物331能夠引起膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力降低,進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。因此,化合物331具有選擇性引起膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡的潛力。本文以化合物331為先導(dǎo)化合物,基于化合物骨架躍遷、電子等排以及類(lèi)似物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果,結(jié)合本課題組先前的工作,設(shè)計(jì)了兩類(lèi)抗腦膠質(zhì)瘤的金屬螯合劑,以期望提高化合物的活性和選擇性。第一類(lèi)化合物是在吡啶環(huán)上引入鹵素取代,以期望改善其在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性,同時(shí)鹵素具有較強(qiáng)的吸電子作用,能使電子云密度偏向于吡啶環(huán),增強(qiáng)共軛;將兩個(gè)吡啶環(huán)中的一個(gè)換為苯環(huán),增強(qiáng)化合物的親脂性,增加膜透過(guò)率;將硫脲取代為硒脲,硒位于硫的下一周期,有更大的電子云密度,同時(shí)有機(jī)硒具有一定的抗腫瘤作用。第二類(lèi)化合物是在第一類(lèi)化合物基礎(chǔ)上,在一個(gè)吡啶環(huán)上同時(shí)引入兩個(gè)縮氨基硒脲,期望能夠?qū)崿F(xiàn)一分子化合物螯合一分子金屬。本文對(duì)先導(dǎo)化合物331,以及所設(shè)計(jì)的兩類(lèi)化合物進(jìn)行了合成以及生物評(píng)價(jià),具體包括:化合物331是通過(guò)雙(2-吡啶)酮與3-氨基硫脲在醋酸催化下,脫水縮合得到化合物331的醋酸鹽。設(shè)計(jì)了第一類(lèi)化合物的合成路線。即以4-取代-3-氨基硫脲為原料,先與碘甲烷反應(yīng),再與新制的硒氫化鈉反應(yīng),將硫取代為硒,制得關(guān)鍵中間體4-取代-3-氨基硒脲;以5-鹵代-2-溴吡啶為原料,用正丁基鋰處理,再與碳酸二乙酯反應(yīng),制得中間體二鹵代雙吡啶酮;以5-鹵代-2-溴吡啶為原料,用正丁基鋰處理,再與2-吡啶甲醛或苯甲醛反應(yīng),再經(jīng)碘氧化,得到中間體單鹵代雙吡啶酮或鹵代吡啶基苯基酮。相應(yīng)的酮再與硒脲脫水縮合得到目標(biāo)化合物。按照該合成路線,共合成目標(biāo)化合物41個(gè)。設(shè)計(jì)了第二類(lèi)化合物的合成路線。以1,1’-(吡啶-2,6)-二乙酮為原料,同時(shí)引入兩分子的4-取代-3-氨基硒脲,得到目標(biāo)化合物。按照該合成路線,合成目標(biāo)化合物1個(gè)。本文共合成目標(biāo)化合物42個(gè),其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR和ESI-MS等方法驗(yàn)證,并且未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的生物活性評(píng)價(jià)。采用人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系LN-18,SF767以及鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系C6抑制模型對(duì)所合成化合物進(jìn)行了活性篩選。篩選結(jié)果顯示:化合物XXD-4-301、XXD-4-311、XXD-4-321、XXD-5-481對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系SF767的抑制活性及選擇性都較好,其IC50值在1~10 nmol之間,其治療指數(shù)SI大于10。通過(guò)對(duì)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)和活性篩選結(jié)果的分析,初步探討了所合成化合物的構(gòu)效關(guān)系:4位氮上為二甲基取代時(shí)活性較好;單鹵代吡啶比雙鹵代吡啶的活性較好;硫脲的活性比硒脲的活性好;化合物XXD-4-431的活性較差,但是選擇性較好。
【關(guān)鍵詞】：腦膠質(zhì)瘤 CDC20 金屬螯合劑 化學(xué)合成 活性篩選
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 縮略詞表4-5
• 摘要5-8
• ABSTRACT8-12
• 第一章 前言12-24
• 1.1 腦膠質(zhì)瘤簡(jiǎn)介12-13
• 1.2 腦膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀13-17
• 1.3 腦膠質(zhì)瘤新的治療方法及潛在治療藥物17-21
• 1.4 金屬螯合劑21-24
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)24-26
• 第三章 目標(biāo)化合物的合成路線設(shè)計(jì)與化學(xué)合成26-50
• 3.1 關(guān)鍵中間體的合成路線26-27
• 3.2 目標(biāo)化合物的合成路線27-35
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分35-50
• 第四章 生物活性評(píng)價(jià)與構(gòu)效關(guān)系50-56
• 4.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>50
• 4.2 實(shí)驗(yàn)材料50-51
• 4.3 試驗(yàn)方法51-55
• 4.4 構(gòu)效關(guān)系總結(jié)55-56
• 第五章 結(jié)論56-58
• 參考文獻(xiàn)58-64
• 附圖64-106
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷106-107
• 致謝107

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1 張慶林;腦膠質(zhì)瘤的治療 前言[J];山東醫(yī)藥;2001年07期

2 韓立虎,葉應(yīng)湖,王國(guó)安;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、微血管密度在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)[J];咸寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2001年04期

3 李煜;腦膠質(zhì)瘤誤診10例分析[J];中國(guó)社區(qū)醫(yī)師;2002年14期

4 王瑞民,田嘉禾,劉雁翎,陳英茂;目測(cè)分級(jí)法鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或殘存的價(jià)值[J];中華核醫(yī)學(xué)雜志;2003年02期

5 趙希鵬;腦膠質(zhì)瘤病一例報(bào)告[J];青海醫(yī)藥雜志;2003年09期

6 陳燦中;5例腦膠質(zhì)瘤病的診斷和治療[J];云南醫(yī)藥;2004年04期

7 張華楸,舒凱,葉飛,郭東升,牛洪泉,雷霆,李齡;腦膠質(zhì)瘤病的診斷和治療[J];中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志;2005年06期

8 ;《腦膠質(zhì)瘤》出版[J];中華神經(jīng)外科雜志;2007年09期

9 遲鴻冰;邊海泉;;腦膠質(zhì)瘤超聲表現(xiàn)1例[J];中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志;2008年05期

10 廉曉宇;牛廣宇;;腦膠質(zhì)瘤治療展望[J];黑龍江醫(yī)藥科學(xué);2009年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 付學(xué)海;石梅;肖鋒;;分次伽馬刀治療腦膠質(zhì)瘤的療效分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)六屆二次暨中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)二屆二次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

2 傅相平;李安民;;腦膠質(zhì)瘤瘤區(qū)化療的臨床研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 殷增進(jìn);;腦膠質(zhì)瘤伽馬刀治療臨床分析[A];中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)第六屆全國(guó)代表大會(huì)論文匯編[C];2011年

4 汪志明;陳淑珍;王林;;中西醫(yī)結(jié)合治療腦膠質(zhì)瘤24例報(bào)道[A];第八屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2000年

5 沈宏;鄭學(xué)勝;祝向東;傅偉明;胡未偉;黃欣;朱永堅(jiān);李立;龔江標(biāo);;腦膠質(zhì)瘤病理特征與預(yù)后[A];2006年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

6 盧剛;吳旭;;腦膠質(zhì)瘤放、化療前后血腦屏障的組織學(xué)研究[A];2006年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

7 祝鳴蘭;方衛(wèi)琴;;~(125)Ⅰ粒子治療腦膠質(zhì)瘤15例的護(hù)理[A];全國(guó)外科、神經(jīng)內(nèi)外科護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專(zhuān)題講座會(huì)議論文匯編[C];2006年

8 熊曉鵬;胡超蘇;;腦膠質(zhì)瘤的放射治療臨床研究進(jìn)展[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

9 蔣恒;楊偉志;高黎;雷明芳;石慧珍;徐國(guó)鎮(zhèn);;腦膠質(zhì)瘤分次照射生物效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[A];2007第六屆全國(guó)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

10 姚瑜;葉紅星;湯旭群;花瑋;史之峰;高曉寧;汪洋;汪寅;吳勁松;秦智勇;毛穎;周良輔;;腦膠質(zhì)瘤個(gè)體化綜合治療體系的建立和發(fā)展[A];2011中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

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1 鄒爭(zhēng)春 朱廣平 記者 陳磊;不用開(kāi)刀就能“精確定位”腦膠質(zhì)瘤[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

2 鄒爭(zhēng)春 朱廣平;腦膠質(zhì)瘤診斷有望從“有創(chuàng)”到“無(wú)創(chuàng)”[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

3 張獻(xiàn)懷;我國(guó)腦膠質(zhì)瘤研究獲新進(jìn)展[N];大眾科技報(bào);2007年

4 本報(bào)通訊員 張獻(xiàn)懷;對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行局部強(qiáng)力“打擊”[N];大眾科技報(bào);2007年

5 張獻(xiàn)懷;腦膠質(zhì)瘤別急著手術(shù)[N];健康時(shí)報(bào);2007年

6 張獻(xiàn)懷;科學(xué)家提出對(duì)腦膠質(zhì)瘤應(yīng)進(jìn)行局部強(qiáng)力打擊[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

7 金源;中關(guān)村生命科學(xué)園構(gòu)建國(guó)家生物醫(yī)藥基地[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

8 張獻(xiàn)懷;對(duì)腦膠質(zhì)瘤應(yīng)進(jìn)行局部強(qiáng)力打擊[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

9 健康時(shí)報(bào)特約記者 朱立明;切腦膠質(zhì)瘤用超聲引導(dǎo)[N];健康時(shí)報(bào);2007年

10 通訊員 張獻(xiàn)懷;腦膠質(zhì)瘤臨床研究與治療獲新進(jìn)展[N];大眾科技報(bào);2009年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 趙芬;功能影像預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤及非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的臨床研究[D];山東大學(xué);2015年

2 王耀伍;FOXC2在腦膠質(zhì)瘤中表達(dá)并與其他腫瘤標(biāo)記物相關(guān)性研究及其臨床病理意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 吳秀偉;Rab27a對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物活性的影響及其在老年腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

4 龍茜;磁共振波譜成像對(duì)腦膠質(zhì)瘤和潛在性腦損傷診斷和監(jiān)測(cè)的臨床研究[D];華中科技大學(xué);2015年

5 魏曉麗;穩(wěn)定性多肽介導(dǎo)跨屏障膜的腦膠質(zhì)瘤雙重靶向遞藥系統(tǒng)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 韓海玲;腦膠質(zhì)瘤靶向納米藥物及其與放療聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2016年

7 楊沛;分子病理指導(dǎo)下的腦膠質(zhì)瘤分子分型及綜合治療研究[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

8 秦國(guó)強(qiáng);EFEMP1 rs3791679單核苷酸多態(tài)性與腦膠質(zhì)瘤易感性的關(guān)聯(lián)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

9 張燦;靶向干擾Diaph1表達(dá)對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、凋亡、遷移的影響及分子機(jī)制的研究[D];上海大學(xué);2016年

10 范薇薇;中國(guó)漢族人群腦膠質(zhì)瘤遺傳易感性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

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1 孫文博;酪氨酸激酶2（DDR2）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張倩;腦膠質(zhì)瘤中P16、CyclinD1基因表達(dá)水平及臨床意義[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

3 梁爽;~1H-MRS在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

4 時(shí)正朋;共刺激分子B7-H3在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)的臨床意義及其作用機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2016年

5 管海博;EZH1、PTEN與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)研究[D];鄭州大學(xué);2016年

6 邢曉東;腦膠質(zhì)瘤新型治療藥物的設(shè)計(jì)合成及生物評(píng)價(jià)[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

7 丁一;長(zhǎng)鏈非編碼RNA在腦膠質(zhì)瘤中的功能研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

8 夏為民;DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱalpha在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及與預(yù)后的相關(guān)性研究[D];蘇州大學(xué);2001年

9 龔才桂;腦膠質(zhì)瘤氫質(zhì)子磁共振波譜的臨床應(yīng)用研究[D];中南大學(xué);2005年

10 宋磊;～1H-MRS在腦膠質(zhì)瘤診斷及分級(jí)中的應(yīng)用[D];山東大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：556039