本文關(guān)鍵詞：一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的復(fù)方制劑的研究與開(kāi)發(fā)

  更多相關(guān)文章： 骨關(guān)節(jié)炎 腺苷蛋氨酸 美洛昔康 藥理作用 制備工藝 質(zhì)量控制

【摘要】：目的:考察腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)碘乙酸誘導(dǎo)的大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎的影響,研究對(duì)大鼠誘導(dǎo)性骨關(guān)節(jié)炎的治療作用并探討其相關(guān)作用機(jī)制;觀察腺苷蛋氨酸、美洛昔康及其兩者配伍對(duì)多重疼痛的影響,并探討其作用機(jī)制;考察腺苷蛋氨酸的吸濕性、美洛昔康增溶劑的選擇、以及復(fù)方顆粒綜合流動(dòng)性、成型性、粒徑分布等指標(biāo),確定治療骨性關(guān)節(jié)炎的復(fù)方腸溶膠囊的處方組成和制備工藝,制備該復(fù)方腸溶膠囊;通過(guò)對(duì)處方臨界相對(duì)濕度的測(cè)定,為制劑生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)環(huán)境濕度的控制提供參考;進(jìn)行三批放大試驗(yàn),驗(yàn)證制劑工藝的可行性;建立治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊的質(zhì)量控制方法。方法:(1)腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎治療作用的研究:昆明種小鼠,適應(yīng)性喂養(yǎng)1w后,按體重匹配隨機(jī)分為7組,通過(guò)小鼠熱板法、扭體法實(shí)驗(yàn),觀察腺苷蛋氨酸、美洛昔康及其兩者配伍對(duì)小鼠疼痛的影響。Wistar大鼠,普通飼料喂養(yǎng)1w后,隨機(jī)分為7組,灌胃給藥21 d后,以3%戊巴比妥鈉腹腔注射淺麻,單側(cè)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射碘乙酸鈉(MIA)誘導(dǎo)大鼠OA模型,評(píng)價(jià)不同時(shí)間點(diǎn)大鼠平均關(guān)節(jié)炎指數(shù)(MAI);光鏡觀察大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的組織病理學(xué)改變;ELISA法檢測(cè)血清和關(guān)節(jié)液中一氧化氮(NO)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量及血清中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)含量。(2)治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊制備工藝的研究:以微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、β-環(huán)糊精、淀粉為輔料制粒,以吸濕性為指標(biāo)篩選腺苷蛋氨酸抗吸濕性輔料的種類及用量;以泊洛沙姆188(F68)、聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP-k30)為輔料,以溶出度為指標(biāo)篩選美洛昔康增溶劑的種類及用量;以膠囊內(nèi)容物的流動(dòng)性、粒徑分布、成型性為指標(biāo),篩選復(fù)方最佳的制備工藝,最終確定治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊的處方組成。按照確定的制備工藝流程,生產(chǎn)3批,進(jìn)行放大研究。按照2010版《中國(guó)藥典》的方法,對(duì)3批樣品進(jìn)行常規(guī)項(xiàng)檢查。(3)治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊質(zhì)量控制方法的研究:采用化學(xué)法、紫外可見(jiàn)分光光度法、高效液相色譜法對(duì)復(fù)方中腺苷蛋氨酸和美洛昔康進(jìn)行鑒別;采用HPLC法進(jìn)行復(fù)方中腺苷蛋氨酸和美洛昔康的含量測(cè)定;進(jìn)行方法學(xué)考察;采用槳法在pH為1.2和6.8的溶出介質(zhì)中進(jìn)行藥物體外釋放度考察,最終建立治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊的質(zhì)量控制方法。結(jié)果:(1)腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎治療作用的影響:腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康不同配比均可不同程度延長(zhǎng)小鼠熱板反應(yīng)和扭體反應(yīng)潛伏期,其中,高劑量組能顯著抑制熱刺激和化學(xué)刺激所致的疼痛。腺苷蛋氨酸、美洛昔康及兩者配伍均可不同程度減輕OA大鼠膝關(guān)節(jié)炎癥癥狀;改善膝關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的病變;降低大鼠血清和關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α、NO含量;降低大鼠血清中COMP、MMP-3含量,對(duì)MIA所致的骨關(guān)節(jié)炎有明顯的治療作用。(2)治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊制備工藝的研究:最終選定微晶纖維素和乳糖為腺苷蛋氨酸的抗吸濕輔料,用量配比為SAMe∶MCC∶乳糖為14∶5∶2;選定泊洛沙姆188為美洛昔康的增溶劑,用量配比為MLX:F68為5∶3;制備工藝流程:F68溶解于適量無(wú)水乙醇,置于相應(yīng)MLX固體粉末中,充分?jǐn)嚢?40℃水浴蒸干無(wú)水乙醇,真空干燥器干燥,研磨,過(guò)100目篩備用,以MCC、乳糖、SAMe原料粉過(guò)100目,按比例稱量、混合,以98%乙醇制軟材,24目制粒,減壓干燥,24目整粒,添加0.15%微粉硅膠助流,填充于腸溶膠囊殼中。制備的藥物顆粒具有良好的流動(dòng)性和成型性,粒徑分布均勻,臨界相對(duì)濕度為78.5%,裝量差異及含量均勻度檢查均符合要求。(3)治療骨關(guān)節(jié)炎復(fù)方腸溶膠囊質(zhì)量控制方法的研究:采用HPLC法測(cè)定復(fù)方腸溶膠囊中腺苷蛋氨酸和美洛昔康的含量,方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明,方法穩(wěn)定、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好。體外釋放度試驗(yàn)表明,三批樣品中腺苷蛋氨酸和美洛昔康2h內(nèi)在pH為1.2的溶出介質(zhì)均無(wú)溶出,45min內(nèi)在pH為6.8的溶出介質(zhì)中的釋放量均符合相關(guān)規(guī)定。結(jié)論:腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)熱刺激和化學(xué)刺激所致的疼痛有效。腺苷蛋氨酸能在一定程度延緩和抑制OA大鼠軟骨退行性改變和滑膜炎癥,具有防治骨關(guān)節(jié)炎的作用;配伍美洛昔康后可進(jìn)一步增強(qiáng)療效,其作用隨腺苷蛋氨酸劑量的增加而增強(qiáng);其作用機(jī)制可能與降低血清中COMP、MMP-3含量從而降低關(guān)節(jié)軟骨的破壞、改善軟骨和滑膜病變、減少血清和關(guān)節(jié)液中主要炎癥細(xì)胞因子有關(guān)。治療骨關(guān)節(jié)炎的復(fù)方腸溶膠囊制備工藝穩(wěn)定可行,質(zhì)量穩(wěn)定可控,且體外溶出試驗(yàn)顯示具有良好的腸溶性能,適合于后期工業(yè)化生產(chǎn)。所建立的高效液相色譜方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定、重復(fù)性好,可作為復(fù)方中腺苷蛋氨酸和美洛昔康的含量測(cè)定方法。
【關(guān)鍵詞】：骨關(guān)節(jié)炎 腺苷蛋氨酸 美洛昔康 藥理作用 制備工藝 質(zhì)量控制
【學(xué)位授予單位】：貴州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R965
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-15
• 英文縮略詞表15-16
• 引言16-18
• 第一部分 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康治療骨性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)研究18-32
• 1 材料與方法18-22
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料18-19
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物18
• 1.1.2 受試藥物18
• 1.1.3 陽(yáng)性藥物18-19
• 1.1.4 實(shí)驗(yàn)試劑19
• 1.1.5 實(shí)驗(yàn)儀器19
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法19-22
• 1.2.1 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用19-20
• 1.2.2 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)MIA誘導(dǎo)的OA大鼠模型的影響20-22
• 1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析22
• 2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果22-29
• 2.1 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用的影響22-24
• 2.1.1 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)小鼠熱板致痛反應(yīng)的抑制作用22-23
• 2.1.2 腺苷蛋氨酸(SAMe)配伍美洛昔康(MLX)對(duì)醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響23-24
• 2.2 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康對(duì)OA大鼠的治療作用24-29
• 2.2.1 大鼠關(guān)節(jié)腫脹度觀察及平均關(guān)節(jié)炎指數(shù)(MAI)的評(píng)定24-25
• 2.2.2 組織病理學(xué)觀察25-27
• 2.2.3 血清和關(guān)節(jié)液中IL-1β，TNF-α，，NO的檢測(cè)27-28
• 2.2.4 血清中COMP和MMP-3 的檢測(cè)28-29
• 3 討論29-32
• 4 結(jié)論32
• 第二部分 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康復(fù)方腸溶制劑的制備工藝研究32-56
• 1 材料與方法32-39
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料32-33
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品32
• 1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑32-33
• 1.1.3 儀器33
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法33-39
• 1.2.1 腺苷蛋氨酸顆粒吸濕性考察33-34
• 1.2.2 美洛昔康增溶劑的選擇34-35
• 1.2.3 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康復(fù)方腸溶膠囊處方的確定35-39
• 2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果39-54
• 2.1 腺苷蛋氨酸顆粒吸濕性考察39-46
• 2.1.1 單一輔料與SAMe不同比例的吸濕性考察39-43
• 2.1.2 3種輔料混合對(duì)SAMe吸濕性的影響43-45
• 2.1.3 不同比例MCC和乳糖的混合輔料對(duì)SAMe吸濕性的影響45-46
• 2.2 美洛昔康增溶劑的篩選46-48
• 2.2.1 美洛昔康標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制46-47
• 2.2.2 不同增溶劑對(duì)美洛昔康溶出度的影響47-48
• 2.3 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康復(fù)方腸溶膠囊處方的確定48-54
• 2.3.1 復(fù)方顆粒流動(dòng)性的比較48-49
• 2.3.2 粒徑和粒徑分布的比較49
• 2.3.3 成型性的比較49
• 2.3.4 測(cè)定堆密度及腸溶空心膠囊囊殼的選擇49-50
• 2.3.5 復(fù)方腸溶膠囊處方的確立50
• 2.3.6 臨界相對(duì)濕度(CRH)測(cè)定50-51
• 2.3.7 放大試驗(yàn)51-54
• 3 討論54-56
• 4 結(jié)論56
• 第三部分 腺苷蛋氨酸配伍美洛昔康復(fù)方腸溶膠囊的質(zhì)量控制56-76
• 1 材料與方法56-62
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料56-57
• 1.1.1 試藥56-57
• 1.1.2 儀器57
• 1.1.3 材料57
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法57-62
• 1.2.1 性狀57
• 1.2.2 鑒別57-58
• 1.2.3 含量測(cè)定58-60
• 1.2.4 體外釋放度檢查60-61
• 1.2.5 裝量差異61
• 1.2.6 含量均勻度61
• 1.2.7 其他61-62
• 2 結(jié)果62-74
• 2.1 鑒別62-63
• 2.1.1 復(fù)方制劑中腺苷蛋氨酸的鑒別62
• 2.1.2 復(fù)方制劑中美洛昔康的鑒別62-63
• 2.2 含量測(cè)定63-69
• 2.2.1 腺苷蛋氨酸和美洛昔康HPLC檢測(cè)條件63-64
• 2.2.2 線性關(guān)系考察64-65
• 2.2.3 精密度實(shí)驗(yàn)65-66
• 2.2.4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)66-67
• 2.2.5 加樣回收率67-68
• 2.2.6 樣品測(cè)定68-69
• 2.3 體外釋放度檢查69-73
• 2.3.1 腺苷蛋氨酸和美洛昔康標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制69-70
• 2.3.2 腺苷蛋氨酸和美洛昔康體外釋放度檢查結(jié)果70-73
• 2.4 裝量差異73
• 2.5 含量均勻度73-74
• 3 討論74
• 4 結(jié)論74-75
• 總結(jié)75-76
• 參考文獻(xiàn)76-80
• 附錄80-83
• 綜述83-93
• 參考文獻(xiàn)90-93
• 作者簡(jiǎn)歷93-94
• 致謝94-95
• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集95

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 王杰鵬;譚天偉;;發(fā)酵法生產(chǎn)S-腺苷蛋氨酸前體蛋氨酸補(bǔ)加策略[J];生物工程學(xué)報(bào);2008年10期

2 董函竹;劉沛溢;譚天偉;;高產(chǎn)腺苷蛋氨酸菌株的誘變選育及培養(yǎng)方式研究[J];生物加工過(guò)程;2006年02期

3 ;[J];;年期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 張八和;;腺苷蛋氨酸聯(lián)合中藥復(fù)方治療病毒性肝炎高膽紅素血癥32例療效觀察[A];廣東省肝臟病學(xué)會(huì)2007年年會(huì)論文集[C];2007年

2 許衛(wèi)江;陳祖君;劉彬;任海波;肖紅艷;;腺苷蛋氨酸治療體外循環(huán)心臟術(shù)后肝功能損害療效觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次全國(guó)重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2011年

3 周躍;顧宇峰;;丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療病毒性肝炎重度淤膽的臨床觀察[A];第二十次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 方燕玉;腺苷蛋氨酸市場(chǎng)回暖[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2010年

2 韓詠霞;腺苷蛋氨酸“消黃”效果好[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

3 許培軍 通訊員　 伍丁果;武大弘元成功研制抗抑郁癥新產(chǎn)品[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2006年

4 石磊;武漢氨基酸研究保持國(guó)內(nèi)領(lǐng)先[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

5 記者　黃磊;武漢大學(xué)氨基酸研究取得新突破[N];湖北日?qǐng)?bào);2006年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 張敏;一種治療骨性關(guān)節(jié)炎的復(fù)方制劑的研究與開(kāi)發(fā)[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2016年

2 梁淑文;腺苷蛋氨酸誘導(dǎo)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性的機(jī)制研究[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2012年

3 楊鑫;S-腺苷蛋氨酸對(duì)大鼠肝缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

4 陳小龍;生物合成法生產(chǎn)腺苷蛋氨酸[D];浙江工業(yè)大學(xué);2002年

5 岳新輝;S腺苷蛋氨酸對(duì)梗阻性黃疸患者肝臟蛋白合成的影響[D];南京大學(xué);2013年

6 譚華征;酶催化法生產(chǎn)腺苷蛋氨酸中試工藝研究[D];吉林大學(xué);2010年

本文編號(hào)：539036