本文關(guān)鍵詞：雙苯氟嗪—水楊酸復(fù)合物的篩選，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：雙苯氟嗪是哌嗪類鈣通道阻斷劑,由河北醫(yī)科大學(xué)研制開發(fā),可降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣含量,從而可用于鈣超載誘發(fā)的心律失常。藥物共晶(co-crystal)是活性藥物成分(active pharmaceutical ingredients,簡稱API)與共晶前體(co-crystal former,簡稱CCF)以氫鍵等非共價(jià)鍵的形式結(jié)合在同一晶格中形成的復(fù)合物。藥物共晶是一種新的藥物固體形態(tài),有著傳統(tǒng)藥物固體形態(tài)所不具備的優(yōu)點(diǎn)。共無定形(co-amorphous)是活性藥物成分與其他小分子固體物質(zhì)(co-amorphous former,簡稱CAF)結(jié)合形成的具有單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的單向無定形二元體系,是改善藥物活性成分的理化性質(zhì)的新方法和思路。對藥物共晶和共無定形的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)中的一個(gè)重要方向。目的:通過研磨法進(jìn)行雙苯氟嗪和水楊酸二者復(fù)合物(共晶和共無定形)的篩選,采用粉末PXRD、IR和DSC-TG對復(fù)合物的形成進(jìn)行表征,探索隨時(shí)間、溶劑的不同形成復(fù)合物的變化規(guī)律�？疾殡p苯氟嗪-水楊酸共無定形的溶解度及共無定形向晶態(tài)轉(zhuǎn)化的熱力學(xué),以探索藥物共無定形在改善雙苯氟嗪理化性質(zhì)方面的可能性和潛力。方法:應(yīng)用研磨法制備雙苯氟嗪和水楊酸的共晶及共無定形,采用PXRD、DSC-TG、FT-IR等技術(shù)手段對共晶和共無定形進(jìn)行表征;以超聲助溶法制備雙苯氟嗪-水楊酸共無定形,采用溶解度法,測定不同濃度、不同溫度下雙苯氟嗪以及雙苯氟嗪-水楊酸共無定形的溶解度,對共無定形與晶態(tài)雙苯氟嗪轉(zhuǎn)化的熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定;采用飽和溶解度法測定37℃不同溶劑中雙苯氟嗪及其共無定形的平衡溶解度。結(jié)果:PXRD、DSC-TG和FT-IR譜分析結(jié)果表明,雙苯氟嗪和水楊酸以摩爾比1:1采用不同的研磨條件可形成共晶和共無定形。共晶的PXRD譜中出現(xiàn)了明顯不同于原料的新的吸收峰,同時(shí)DSC曲線顯示的新的熔點(diǎn)峰均表明新物相的形成。共無定形的PXRD譜中典型的單峰衍射暈表明無定形態(tài)的形成。IR分析表明復(fù)合物中水楊酸的-OH參與了氫鍵的形成。純水中共無定形與晶態(tài)雙苯氟嗪的轉(zhuǎn)化溫度Tt為370 K。形成共無定形后雙苯氟嗪的溶解度比單體有顯著提高,且在20%的乙醇溶液和純水介質(zhì)中溶解度都有很大的改善,但在0.1 mol/L的稀HCl介質(zhì)中,由于單體雙苯氟嗪本身的溶解度很大,共無定形對其溶解度的提高程度較小。結(jié)論:不同研磨條件下雙苯氟嗪-水楊酸共晶與共無定形相互轉(zhuǎn)化的所需的時(shí)間不同;產(chǎn)物的最終相態(tài)受制備過程中溶劑的影響;以甲醇輔助研磨和以乙醇輔助研磨形成的晶體產(chǎn)物的紅外圖譜相同;在實(shí)驗(yàn)過程中,隨著研磨力度、溫度、時(shí)間、實(shí)驗(yàn)批次的不同,轉(zhuǎn)化為晶體或共無定型時(shí)的具體時(shí)間點(diǎn)也會不同。采用溶劑超聲的方法可穩(wěn)定的制備雙苯氟嗪與水楊酸摩爾比1:1的共無定形,共無定形紅外圖譜中出現(xiàn)了明顯不同于原料的新的吸收峰。共無定形的溶解度與單體雙苯氟嗪相比有很大程度的提高。
【關(guān)鍵詞】：雙苯氟嗪 水楊酸 復(fù)合物 共晶 共無定形 PXRD FT-IR DSC-TG 溶解度
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 第一部分 研磨法篩選雙苯氟嗪-水楊酸復(fù)合物9-22
• 前言9-11
• 材料與方法11-13
• 結(jié)果13-15
• 附圖15-19
• 討論19-20
• 小結(jié)20-21
• 參考文獻(xiàn)21-22
• 第二部分 雙苯氟嗪-水楊酸共無定形的溶解度考察22-39
• 前言22-23
• 材料與方法23-27
• 結(jié)果27-29
• 附圖29-34
• 附表34-36
• 討論36-37
• 小結(jié)37-38
• 參考文獻(xiàn)38-39
• 結(jié)論39-40
• 綜述 藥物共晶對藥物代謝動力學(xué)的影響40-53
• 參考文獻(xiàn)51-53
• 致謝53-54
• 個(gè)人簡歷54

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本文編號：492970