本文關(guān)鍵詞：基于芳環(huán)串聯(lián)的SHP2抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性評(píng)價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：SHP-2(The Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2),屬于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTPase)家族成員之一,是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的調(diào)控因子,參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝、運(yùn)動(dòng)和凋亡,作為潛在的抗腫瘤治療靶點(diǎn)備受關(guān)注。近年來(lái),雖然有一些活性及選擇性較好的SHP2抑制劑被發(fā)現(xiàn),但遺憾的是,這類抑制劑數(shù)量少,且結(jié)構(gòu)多樣性不夠豐富,至今沒(méi)有一個(gè)能夠進(jìn)入臨床并上市。因此,開(kāi)發(fā)新型的SHP2抑制劑仍然具有很大的發(fā)展空間。本文充分發(fā)掘了一些以苯甲酸結(jié)構(gòu)和二氫萘嵌間二氮雜苯結(jié)構(gòu)的小分子化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì),以此為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)化合物庫(kù),實(shí)施化合物的多樣性,并對(duì)這些化合物進(jìn)行生物活性篩選,得到以下幾點(diǎn)結(jié)論:在前期工作的基礎(chǔ)上,我們對(duì)2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酸類衍生物進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造,完善其構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)并合成了聚焦化合物庫(kù)1。其PTPs活性篩選結(jié)果表明:含有親水性基團(tuán)-OH的化合物16(IC50=4.29μM)對(duì)SHP2表現(xiàn)了較好的抑制活性,而且苯環(huán)上間位和對(duì)位被取代的化合物21(IC50=1.08μM)、22(IC50=4.85μM)對(duì)SHP2能產(chǎn)生較好的抑制活性,這為研究新型的SHP2抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了很好的思路。為了豐富SHP2抑制劑的多樣性,我們以上述兩個(gè)活性較好的化合物16、21為母核,將吡咯環(huán)替換成苯環(huán)、噻吩環(huán)、三氮唑,并對(duì)三氮唑進(jìn)行一系列的衍生化反應(yīng),且對(duì)這些化合物進(jìn)行羧酸甲酯化,設(shè)計(jì)并合成聚焦化合物庫(kù)2。其PTPs活性篩選結(jié)果表明:化合物58(IC50=47.57μM)、59(IC50=20.56μM)、73(IC50=12.69μM)對(duì)SHP2均產(chǎn)生了良好的抑制活性,而且我們發(fā)現(xiàn),相對(duì)于同源性蛋白酶SHP1,化合物58、59對(duì)SHP2顯示了良好的選擇性,這為后續(xù)發(fā)現(xiàn)高活性、高選擇性的SHP2抑制劑奠定了一定的基礎(chǔ)。受到一類二氨基苯類PTPs抑制劑的啟發(fā),以化合物21為基礎(chǔ),我們用一些脂肪鏈或者芳香鏈與水楊酸中的羥基進(jìn)行取代反應(yīng),并且將吡咯環(huán)替換成2,3-二氫萘嵌間二氮雜苯類基團(tuán),設(shè)計(jì)并合成了聚焦化合物庫(kù)3。其PTPs活性篩選結(jié)果表明:化合物86(IC50=25.30μM)、87(IC50=21.50μM)、88(IC50=21.60μM)、89(IC50=5.00μM)、90(IC50=0.5μM)、91(IC50=1.00μM)對(duì)SHP2均產(chǎn)生了較好的抑制活性,但同時(shí)這6個(gè)化合物也對(duì)同源性蛋白酶SHP1表現(xiàn)出了良好的抑制活性。這也為后續(xù)發(fā)現(xiàn)高活性、高選擇性的SHP1抑制劑奠定了一定的基礎(chǔ)�？傊�,本論文在前期工作的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)合成了聚焦化合物庫(kù)1-3。通過(guò)對(duì)這些化合物進(jìn)行一系列的生物學(xué)評(píng)價(jià),詳細(xì)研究了以苯甲酸和二氫萘嵌間二氮雜苯的衍生物的構(gòu)效關(guān)系,并得到了對(duì)SHP2具有較好抑制活性的化合物16、21、22、58、59、73以及86~91。這為接下來(lái)我們繼續(xù)研究新型SHP2抑制劑奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：SHP2抑制劑 抗腫瘤 苯甲酸結(jié)構(gòu) 二氫萘嵌間二氮雜苯結(jié)構(gòu) 構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-8
• 第一章 緒論8-20
• 1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）概述8
• 1.2 SHP2及其抑制劑8-17
• 1.2.1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2介紹8-9
• 1.2.2 SHP2抑制劑9-17
• 1.2.2.1 源于天然產(chǎn)物的SHP2抑制劑10
• 1.2.2.2 含磺酸基的SHP2抑制劑10-12
• 1.2.2.3 含水楊酸結(jié)構(gòu)的SHP2抑制劑12-17
• 1.3 課題的立題意義17
• 1.4 前期工作17-18
• 1.5 課題主要研究?jī)?nèi)容18-20
• 1.5.1 含N-芳基取代吡咯結(jié)構(gòu)單元的SHP2抑制劑設(shè)計(jì)18
• 1.5.2 含水楊酸結(jié)構(gòu)單元的SHP2抑制劑設(shè)計(jì)18
• 1.5.3 含二氫萘嵌間二氮雜苯結(jié)構(gòu)單元的SHP2抑制劑設(shè)計(jì)18-19
• 1.5.4 具體研究?jī)?nèi)容19-20
• 第二章 材料與方法20-31
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑20
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器與設(shè)備20-21
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法21-31
• 2.2.1 聚焦化合物庫(kù)1的合成21-23
• 2.2.2 聚焦化合物庫(kù)2的合成23-28
• 2.2.3 聚焦化合物庫(kù)3的合成28-29
• 2.2.4 目標(biāo)化合物的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法29-31
• 2.2.4.1 化合物抑制SHP2活性篩選 (分子水平)29-30
• 2.2.4.2 化合物抑制SHP1活性測(cè)試30
• 2.2.4.3 酶動(dòng)力學(xué)性質(zhì)研究30-31
• 第三章 結(jié)果與討論31-49
• 3.1 聚焦化合物庫(kù)1的設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià)31-37
• 3.1.1 聚焦化合物庫(kù)1的設(shè)計(jì)31
• 3.1.2 聚焦化合物庫(kù)1的合成與表征31-35
• 3.1.3 聚焦化合物庫(kù)1的生物活性評(píng)價(jià)35-37
• 3.2 聚焦化合物庫(kù)2的設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià)37-44
• 3.2.0 聚焦化合物庫(kù)2的設(shè)計(jì)37-38
• 3.2.1 聚焦化合物庫(kù)2的合成與表征38-42
• 3.2.2 聚焦化合物庫(kù)2的生物活性評(píng)價(jià)42-44
• 3.3 聚焦化合物庫(kù)3的設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià)44-49
• 3.3.1 聚焦化合物庫(kù)3的設(shè)計(jì)44-45
• 3.3.2 聚焦化合物庫(kù)3的合成與表征45-47
• 3.3.3 聚焦化合物庫(kù)3的生物活性評(píng)價(jià)47-49
• 主要結(jié)論與展望49-50
• 主要結(jié)論49
• 展望49-50
• 致謝50-52
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 附錄 1：作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文54-55
• 附錄 2：產(chǎn)物核磁質(zhì)譜圖55-93

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本文編號(hào)：445946