本文關(guān)鍵詞：HDAC4對(duì)FOXO1的去乙�；谔悄虿∧I病發(fā)病機(jī)制中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy, DN)是糖尿病最具代表性的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致終末期腎病最主要的原因之一。因此,糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制是許多科學(xué)研究者的研究熱點(diǎn),目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多元醇通路的激活、腎素血管緊張素系統(tǒng)的活化、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C通路的激活、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等均參與了糖尿病腎損傷。組蛋白去乙�；�(Histone Deacetylases, HDACs)家族是一組進(jìn)化保守的蛋白酶類,通過維持組蛋白乙�；c去乙�；钠胶鈦碚{(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá),與細(xì)胞遷移分化,細(xì)胞增殖凋亡及炎性反應(yīng)等過程有密切關(guān)系。越來越多的研究表明HDAC介導(dǎo)的去乙�；碛^遺傳修飾在糖尿病并發(fā)癥發(fā)展過程中起到重要作用。HDACs印制劑已被發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖尿病腎病具有治療作用,但是目前可用的抑制劑大多是非選擇性可同時(shí)抑制多種HDACs的抑制劑,而實(shí)際上不同的HDACs發(fā)揮不同的作用。因此,鑒別不同HDACs在糖尿病腎病發(fā)病中的特異性作用及開發(fā)特異性的HDACs 抑制劑至關(guān)重要。足細(xì)胞是腎臟固有細(xì)胞,是腎小球?yàn)V過膜的重要組成部分,影響腎小球?yàn)V過率。足細(xì)胞的缺失已成為糖尿病腎病典型的早期事件。本研究課題主要對(duì)HDAC4在糖尿病腎病中的表達(dá)變化及其在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮的作用及機(jī)制進(jìn)行探討。方法：一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：選取體重為210-260g的雄性SD大鼠,隨機(jī)分為正常對(duì)照組和STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病模型組。通過大鼠尾靜脈STZ注射誘導(dǎo)成模。飼養(yǎng)14周后,制作腎臟組織石蠟切片和電鏡標(biāo)本進(jìn)行PAS染色及電鏡觀察足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)確定腎臟損傷程度；用免疫組織化學(xué)染色法和免疫組織熒光染色檢測(cè)HDAC4的表達(dá)和分布；用實(shí)時(shí)定量RT-PCR、Western blot檢測(cè)HDAC4表達(dá)的變化；并測(cè)定腎臟組織中致炎因子及生長(zhǎng)因子水平。二、體外實(shí)驗(yàn)：在足細(xì)胞中測(cè)定HDAC4的表達(dá)變化及其與FOXO1的相互作用和對(duì)足細(xì)胞凋亡的影響。三、收集糖尿病腎病病人的腎活檢標(biāo)本。通過實(shí)時(shí)定量RT-PCR和免疫組織熒光染色方法檢測(cè)HDAC4口FOXO1在腎活檢樣本中的表達(dá)和變化。結(jié)果：在糖尿病腎病大鼠模型中,發(fā)現(xiàn)腎小球存在明顯的基底膜增厚,足細(xì)胞足突融合、致炎因子和生長(zhǎng)因子的釋放及腎小球足細(xì)胞特異性標(biāo)記蛋白連續(xù)性的破壞,并存在明顯的生理和生化指標(biāo)的異常；通過Western blot、免疫組織化學(xué)和免疫組織熒光分析,HDAC4在正常腎臟中有表達(dá),而在STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠模型的腎臟中表達(dá)顯著增加,并在臨床糖尿病腎病病人的腎活檢樣本中得到了確認(rèn)。在體外實(shí)驗(yàn)中,高糖刺激能誘導(dǎo)足細(xì)胞HDAC4的表達(dá),而對(duì)FOXO1的蛋白水平則無明顯影響；通過免疫共沉淀方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),高糖刺激增強(qiáng)HDAC4與FOXO1的相互作用；Western blot檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)高糖刺激和HDAC4水平影響FOXO1的乙�；�；另外流式細(xì)胞術(shù)和Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高糖刺激、HDAC4 和 FOXO1水平均影響足細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。結(jié)論：HDAC4在糖尿病腎病大鼠模型與臨床糖尿病腎病活檢標(biāo)本中的表達(dá)均上調(diào),提示它可能參與了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展；HDAC4參與了對(duì)足細(xì)胞凋亡的調(diào)控并可能通過FOXO1-Bim介導(dǎo)的凋亡相關(guān)信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)。
【關(guān)鍵詞】：組蛋白去乙�；�4 糖尿病腎病 FOXO1 足細(xì)胞 凋亡
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符號(hào)說明10-13
• 前言13-17
• 實(shí)驗(yàn)材料17-24
• 一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物17
• 二、實(shí)驗(yàn)藥品和試劑17-19
• 三、藥品、試劑的配制方法19-22
• 四、基本儀器設(shè)備22-24
• 實(shí)驗(yàn)方法24-37
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果37-40
• 討論40-45
• 結(jié)論45-46
• 附錄46-54
• 參考文獻(xiàn)54-61
• 致謝61-62
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文62-63
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表63

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：445803