本文關(guān)鍵詞：氟喹諾酮C-3（繞丹寧不飽和酮）酰胺衍生物的合成與抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：新藥的開發(fā)起源于先導化合物的發(fā)現(xiàn),而基于結(jié)構(gòu)與機制的理性藥物分子設計是發(fā)現(xiàn)先導物的有效途徑。其中,基于現(xiàn)有藥物分子結(jié)構(gòu)利用藥效團拼合及生物電子等排替換原理,設計合成新的化學分子實體是獲得先導物的重要手段。氟喹諾酮,作為臨床廣泛應用的合成類抗菌藥,其抗菌作用是通過抑制細菌的DNA回旋酶來實現(xiàn)的。鑒于細菌回旋酶與真核生物的拓撲異構(gòu)酶(TOPO Ⅱ)具有序列和功能的相似性,另外,拓撲異構(gòu)酶II也是多種臨床抗腫瘤藥物的作用靶酶,因而有望通過結(jié)構(gòu)修飾將氟喹諾酮的抗菌作用轉(zhuǎn)化到抗腫瘤方面,進而發(fā)展成新的抗腫瘤藥物。以往對氟喹諾酮結(jié)構(gòu)修飾多集中于母核喹啉環(huán)的N-1、C-7和C-8位上,遺憾的是所得到的候選物多因體內(nèi)毒性或穩(wěn)定性等問題而未進入臨床評價,因此,尋找新的結(jié)構(gòu)修飾策略以降低其毒性、增加穩(wěn)定性是目前抗腫瘤喹諾酮向成藥性發(fā)展過程中亟需解決的問題。幸運的是,前期的研究發(fā)現(xiàn),氟喹諾酮C-3羧基雖是其抗菌活性所必需基團,但并非其抗腫瘤活性所必需,可以被其生物電子等排體如酰胺等基團所取代,這為喹諾酮的修飾提供了新方法。近年來,繞丹寧(即硫代噻唑烷二酮)及其衍生物因具有廣泛藥理活性而被關(guān)注,本文用繞丹寧作為C-3等排體酰胺的修飾基,并用芳甲叉基作為繞丹寧C-5的修飾基,進而設計得到了氟喹諾酮(繞丹寧α,β-不飽和酮)酰胺類目標化合物。以抗菌氟喹諾酮羧酸為原料,經(jīng)肼解、取代、縮合等反應得到中間體氟喹諾酮(繞丹寧)酰胺,然后與芳香醛縮合得到氟喹諾酮(繞丹寧α,β-不飽和酮)酰胺類目標化合物(4a-4l,5a-5l),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,HRMS,IR進行表征;采用K-B法評價了相關(guān)目標化合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌的抑制活性,MTT法評價了目標化合物對SMMC-7721、Capan-1及HL60細胞的體外抗增殖活性,Hoechst 33258及PI熒光染色法檢測腫瘤細胞凋亡的變化,Rh123/Hoechst 33342熒光雙染法檢測細胞對線粒體膜電位的變化。本文合成了24個新目標化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,HRMS,IR得到確證。體外抗菌實驗表明:目標化合物對3種實驗細菌菌株的抗菌作用較對照品有明顯下降,但是,它們對3種實驗癌細胞的抗增殖活性均顯著強于對照品(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)的活性,其中對Capan-1細胞的活性最強,顯示出一定的選擇性。構(gòu)效關(guān)系表明:含有吸電子基團(三氟甲基、硝基、氟)取代的目標化合物的IC50≤10.0μmol·L~(-1),其抗腫瘤活性顯著高于供電子基取代的化合物的活性,其中(5i,5j,5k)的IC50與對照藥物舒尼替尼(Sunitinib)的IC_(50)接近。為此,氟喹諾酮C-3位(繞丹寧不飽和酮)酰胺衍生物是一類具有發(fā)展前景的抗腫瘤活性先導物。酰胺可作為C-3羧基的生物電子等排體用于抗腫瘤喹諾酮的結(jié)構(gòu)修飾,而用功能化的繞丹寧修飾有利于提高目標化合物的抗腫瘤活性,這為抗腫瘤氟喹諾酮的研究提供了依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：氟喹諾酮C-3酰胺 繞丹寧 不飽和酮 抗細胞增殖活性
【學位授予單位】：河南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 第一章 前言10-26
• 1.1 抗菌氟喹諾酮類藥物的演變11-13
• 1.2 喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系及其對抗腫瘤活性影響13-18
• 1.2.1 N-1 位結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響13-14
• 1.2.2 C-2 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響14
• 1.2.3 C-3 和C-4 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響14-16
• 1.2.4 C-5 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響16
• 1.2.5 C-6 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響16-17
• 1.2.6 C-7 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響17-18
• 1.2.7 X-8 位的結(jié)構(gòu)修飾及對抗腫瘤活性影響18
• 1.3 噻唑烷酮類化合物的研究進展18-24
• 1.3.1 噻唑烷酮類化合物的結(jié)構(gòu)及藥理活性研究18-20
• 1.3.2 噻唑烷酮類化合物的作用靶點研究20-22
• 1.3.3 繞丹寧類化合物的抗腫瘤研究22-24
• 1.4 立題依據(jù)24-26
• 第二章 氟喹諾酮C-3 (繞丹寧不飽和酮) 酰胺衍生物的合成26-50
• 2.1 實驗儀器26
• 2.2 實驗試劑26
• 2.3 化學合成26-45
• 2.3.1 中間體的制備26-28
• 2.3.2 中間體氟喹諾酮C-3 位酰胺基繞丹寧的合成與結(jié)構(gòu)表征28-31
• 2.3.3 氟喹諾酮 (繞丹寧不飽和酮) 酰胺類衍生物的合成及結(jié)構(gòu)表征31-45
• 2.4 討論45-49
• 2.5 數(shù)據(jù)分析49
• 2.6 本章小結(jié)49-50
• 第三章 氟喹諾C-3 (繞丹寧不飽和酮) 衍生物體外抗腫瘤及抗菌活性研究50-62
• 3.1 實驗材料與儀器50-51
• 3.1.1 腫瘤細胞株及菌株來源50
• 3.1.2 供試品化合物50
• 3.1.3 培養(yǎng)基及儀器50-51
• 3.2 實驗方法51-54
• 3.2.1 MTT法測定目標化合物的IC_(50)值51-52
• 3.2.2 目標化合物對細胞形態(tài)及凋亡的影響52-53
• 3.2.3 目標化合物對線粒體膜電位的影響53
• 3.2.4 Kirby-Bauer法測定目標化合物的抗菌活性53-54
• 3.3 實驗結(jié)果54-60
• 3.3.1 MTT實驗結(jié)果54-57
• 3.3.2 對細胞凋亡及細胞線粒體膜電位的影響結(jié)果57-58
• 3.3.3 抗菌實驗結(jié)果58-60
• 3.4 討論60-61
• 3.5 本章小結(jié)61-62
• 結(jié)論62-64
• 參考文獻64-70
• 附錄70-98
• 致謝98-100
• 碩士期間發(fā)表主要論文100-101

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  本文關(guān)鍵詞：氟喹諾酮C-3（繞丹寧不飽和酮）酰胺衍生物的合成與抗腫瘤活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：438729