本文關(guān)鍵詞：新型鉑類化合物Pt（0506）101的抗胃癌作用及其機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：胃癌(gastric cancer)是最常見的消化道惡性腫瘤之一,近年來世界各國的胃癌發(fā)病率和病死率均顯著上升。順鉑、卡鉑等傳統(tǒng)鉑類藥物一直作為治療癌癥的經(jīng)典化療藥,但是其副作用和耐藥性問題卻不容忽視,因此十分有必要研發(fā)新型鉑類替代藥物。Pt(0506)101是一種新合成的鉑類化合物,本文通過離體細胞實驗和整體動物實驗,初步研究和探討了Pt(0506)101的抗胃癌作用及機制。方法：1.整體(動物)試驗：建立裸鼠MGC-803人胃癌移植瘤模型,尾靜脈注射給藥,每4天給藥1次,共5次。氟尿嘧啶作為陽性對照藥。每3天測量小鼠體重及腫瘤大小1次。給藥結(jié)束后拍照并取腫瘤稱重。2.離體(細胞)試驗：采用MTT法檢測Pt(0506)101對兩種胃癌細胞的體外細胞毒作用,流式細胞儀檢測Pt(0506)101作用后的人胃癌細胞MGC-803的細胞周期、凋亡率的變化情況。3.作用機制研究：1)在人胃癌MGC-803細胞中加入不同濃度的Pt(0506)101,并以氟尿嘧啶和卡鉑作為陽性對照藥,48 h后檢測凋亡蛋白以及信號通路相關(guān)蛋白表達情況。2)用不同濃度Pt(0506)101處理MGC-803細胞24h,并以氟尿嘧啶和卡鉑作為陽性對照藥,實時RT-PCR法檢測p53基因、TNF-α細胞因子的mRNA表達情況。3)用501μM濃度Pt(0506)101處理MGC-803細胞15min、 30min、60min,用western blot測定JNK磷酸化水平,探究藥物激活/JNK通路時間情況。結(jié)果：1.整體試驗結(jié)果：Pt(0506)101-120mg/kg能抑制裸鼠人胃癌MGC-803移植瘤的生長,且與0.5%GS對照組比較有顯著性差異,MGC-803的腫瘤抑制率為56.14%,效果好于陽性對照藥5-FU(抑制率為25.56%)。2.離體試驗結(jié)果：1)Pt(0506)101對SGC-7901、MGC-803等胃癌細胞株的細胞毒作用較強,作用不及順鉑,卻明顯強于對卡鉑,和氟尿嘧啶接近,且呈時間和劑量雙重依賴性。對人胃癌耐藥株SGC-7901/DDP較順鉑敏感,提示Pt(0506)101可能對某些已經(jīng)耐藥的腫瘤細胞株能起到顯著的殺傷效果。2)Pt(0506)101預(yù)處理MGC-803胃癌細胞48 h,能顯著地呈劑量依賴促進細胞發(fā)生凋亡(P0.01),其效果遠好于5μM順鉑和50μM卡鉑。3)Pt(0506)101能誘導(dǎo)人胃癌細胞周期的改變,減少G1期細胞的比例,同時增加S期細胞比例。提示Pt(0506)101可能是通過對MGC-803阻滯在細胞S期來抑制細胞增殖,進而誘導(dǎo)細胞凋亡。3.作用機制研究：1)Pt(0506)101呈濃度依賴上調(diào)抑癌蛋白Bax的表達,下調(diào)促癌蛋白Bcl-2的表達,顯著性地提高Bax/Bcl-2的比例。2)Pt(0506)101能顯著上調(diào)p53抑癌基因]mRNA轉(zhuǎn)錄水平。3)Pt(0506)101能激活MAPK通路.JNK磷酸化蛋白表達,且給藥刺激15min后磷酸化水平上升,30min后達到高峰,60 min后減少,而總JNK蛋白的含量無明顯改變,提示／JNK的激活可能早于細胞凋亡(24h)。結(jié)論：綜上所述,Pt(0506)101尾靜脈注射給藥能抑制裸鼠MGC-803胃癌移植瘤的生長；Pt(0506)101對各胃癌細胞株均有較強的細胞毒活性；體外能誘導(dǎo)胃癌細胞發(fā)生凋亡,并阻滯細胞于S期。其作用機制可能通過激活/JNK信號通路,上調(diào)凋亡相關(guān)抑癌蛋白Bax,下調(diào)促癌蛋白Bcl-2表達,從而減少腫瘤血管生成,阻止細胞轉(zhuǎn)移,遏制腫瘤細胞生長并促進腫瘤細胞凋亡。
【關(guān)鍵詞】：新型鉑類藥物 胃癌 凋亡 信號通路 MAPK p53
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 致謝5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 縮略語11-13
• 1. 引言13-15
• 2. 材料與方法15-26
• 3. 整體實驗結(jié)果26-36
• 4. 討論36-39
• 5. 進一步工作展望39-40
• 參考文獻40-44
• 綜述44-57
• 參考文獻52-57

【參考文獻】

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  本文關(guān)鍵詞：新型鉑類化合物Pt（0506）101的抗胃癌作用及其機制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：426318