肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的疾病,其死亡人數(shù)高達(dá)72萬,占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的25%。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患病人數(shù)占肺癌總?cè)藬?shù)的80%,死亡率極高。研究表明,NSCLC患者體內(nèi)的EGFR過表達(dá)率、突變率高達(dá)75%。因此,抑制與細(xì)胞生長、增殖、凋亡相關(guān)的EGFR信號(hào)通路可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。近些年來,以EGFR作為靶點(diǎn)的小分子抗腫瘤抑制劑在臨床治療過程中取得了顯著的療效。以吉非替尼、埃羅替尼為代表的第一代EGFR抑制劑以及以阿法替尼為代表的第二代EGFR抑制劑分別對(duì)EGFR^L858R突變和EGFR^T790M突變具有良好的抑制效果。AZD9291作為第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的第三代EGFR抑制劑,無論在生物活性還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于前兩代EGFR抑制劑。雖然目前上市的EGFR抑制劑比較多,但是都存在一些缺點(diǎn)（激酶選擇性低、易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用高等）。因此,作者以AZD9291為先導(dǎo)化合物,借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件,總結(jié)并完善AZD9291的構(gòu)效關(guān)系,根據(jù)拼合原理、生物電子等排原理,首先在丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的鄰位引進(jìn)小分子烷基取代基...

【文章頁數(shù)】：155 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第1章 前言
    1.1 肺癌與蛋白酪氨酸激酶的關(guān)系
    1.2 酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)與功能
        1.2.1 非受體酪氨酸激酶
        1.2.2 受體酪氨酸激酶
    1.3 EGFR酪氨酸激酶
        1.3.1 EGFR激酶的作用機(jī)制
        1.3.2 EGFR激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
    1.4 EGFR靶向抗腫瘤治療
        1.4.1 EGFR與腫瘤的聯(lián)系
        1.4.2 小分子靶向抗腫瘤療法
        1.4.3 靶向抗腫瘤療法的安全性
    1.5 EGFR靶向抗腫瘤抑制劑
        1.5.1 單克隆抗體抑制劑
        1.5.2 小分子EGFR抑制劑
    1.6 小結(jié)
第2章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)
    2.1 設(shè)計(jì)背景
    2.2 先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系研究
    2.3 含取代丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的設(shè)計(jì)
    2.4 含取代嘧啶胺基結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的設(shè)計(jì)
    2.5 含F(xiàn)取代吲哚結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的設(shè)計(jì)
    2.6 含噻喃嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的設(shè)計(jì)
    2.7 化合物設(shè)計(jì)小結(jié)
第3章 先導(dǎo)化合物及目標(biāo)化合物的合成
    3.1 先導(dǎo)化合物AZD9291 的合成
    3.2 目標(biāo)化合物逆合成分析
    3.3 關(guān)鍵中間體的合成
        3.3.1 化合物A7b的合成
        3.3.2 化合物A7c的合成
        3.3.3 化合物A7 的合成
        3.3.4 化合物A8 的合成
        3.3.5 化合物A8a的合成
    3.4 含取代丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的合成
    3.5 含取代嘧啶胺基結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的合成
    3.6 含F(xiàn)取代吲哚結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的合成
    3.7 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的合成
    3.8 化合物合成小結(jié)
第4章 目標(biāo)化合物的體外抗增殖活性與構(gòu)效關(guān)系研究
    4.1 細(xì)胞株的選擇
    4.2 含取代丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.2.1 含取代丙烯酰胺結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性結(jié)果
        4.2.2 小結(jié)
    4.3 含取代嘧啶胺基結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.3.1 含取代嘧啶胺基結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性結(jié)果
        4.3.2 化合物ZBB-26對(duì)A549 細(xì)胞周期的影響
        4.3.3 化合物ZBB-26 通過免疫熒光染色對(duì)H1975 細(xì)胞凋亡的影響
        4.3.4 含取代嘧啶胺基結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的構(gòu)效關(guān)系
        4.3.5 小結(jié)
    4.4 含F(xiàn)取代吲哚結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.4.1 含F(xiàn)取代吲哚結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性結(jié)果
        4.4.2 含F(xiàn)取代吲哚結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的構(gòu)效關(guān)系
        4.4.3 小結(jié)
    4.5 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性與構(gòu)效關(guān)系
        4.5.1 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的抗增殖活性結(jié)果
        4.5.2 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的構(gòu)效關(guān)系
        4.5.3 化合物ZBB-49、ZBB-68對(duì)A549 細(xì)胞周期的影響
        4.5.4 化合物ZBB-49、ZBB-68對(duì)A549 細(xì)胞凋亡的影響
        4.5.5 化合物ZBB-68對(duì)Hela細(xì)胞中EGFR信號(hào)通路的作用情況
        4.5.6 小結(jié)
    4.6 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的3D-QSAR研究
        4.6.1 3D-QSAR模型構(gòu)建
        4.6.2 含噻喃并嘧啶結(jié)構(gòu)的AZD9291 衍生物的3D-QSAR結(jié)果
        4.6.3 小結(jié)
第5章 結(jié)論與展望
    5.1 結(jié)論
        5.1.1 AZD9291 衍生物的設(shè)計(jì)與合成
        5.1.2 AZD9291 衍生物的抗腫瘤活性研究
        5.1.3 AZD9291 衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究
    5.2 展望
第6章 實(shí)驗(yàn)部分
    6.1 AZD9291 的制備
    6.2 丙烯酰胺取代的AZD9291 衍生物的制備
    6.3 嘧啶胺基取代的AZD9291 衍生物的制備
    6.4 吲哚環(huán)F取代的AZD9291 衍生物的制備
    6.5 噻喃并嘧啶取代的AZD9291 衍生物的制備
        6.5.1 關(guān)鍵中間體A7b,A7c,A7,A8,A8a的制備
        6.5.2 目標(biāo)化合物ZBB-48^ZBB-75 的制備
    6.6體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)
        6.6.1 細(xì)胞培養(yǎng)
        6.6.2 MTT法體外細(xì)胞抗增殖活性篩選
        6.6.3 計(jì)算方法
        6.6.4 細(xì)胞周期
        6.6.5 細(xì)胞凋亡
        6.6.6 免疫熒光染色
    6.7 體外激酶活性評(píng)價(jià)
        6.7.1 實(shí)驗(yàn)儀器與材料
        6.7.2激酶實(shí)驗(yàn)
        6.7.3 數(shù)據(jù)分析
    6.8 蛋白印跡實(shí)驗(yàn)操作
        6.8.1 細(xì)胞總蛋白提取
        6.8.2 BCA法檢測(cè)總蛋白提取液濃度
        6.8.3 Western blot操作
    6.9 計(jì)算機(jī)分子模擬對(duì)接研究
        6.9.1 分子對(duì)接軟件及操作對(duì)象
        6.9.2 分子對(duì)接步驟
        6.9.3 CoMFA和 CoMSIA模型構(gòu)建
        6.9.4 對(duì)接結(jié)果處理
參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間的研究成果及所獲榮譽(yù)
致謝
附圖



本文編號(hào)：4042953