第一部分靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制劑設計、合成及抗腫瘤活性研究與正常細胞相比,腫瘤細胞一個突出的特點是能量代謝異常,具有更高的糖酵解速率。這種與腫瘤密切相關的代謝變化被稱作Warburg效應。因此,如果能夠關閉腫瘤細胞的能量工廠,就可以有效地抑制腫瘤細胞的生長。磷酸甘油酸激酶PGK1是糖酵解過程中的關鍵酶,能夠催化產(chǎn)生ATP,在腫瘤能量代謝過程中,起著非常重要的作用。因此,PGK1是一類極具臨床研究價值的抗腫瘤藥物靶標。然而,目前靶向PGK1的抗腫瘤藥物研究并不多見,主要由于缺少具有開發(fā)前景的先導化合物。在本文第二章,我們根據(jù)文獻已報道的特拉唑嗪與PGK1蛋白的共晶結(jié)構(gòu),通過生物電子等排、骨架躍遷、優(yōu)勢片段整合等策略,設計合成了一類具有顯著PGK1抑制活性的喹唑啉類化合物。構(gòu)效關系研究發(fā)現(xiàn):喹唑啉母核4位取代基以嗎啉環(huán)最優(yōu);在2位取代基中,以飽和的2-呋喃甲酰胺取代時PGK1酶活最好;而當6位的取代基是氯原子,PGK1抑制活性顯著提高。通過體外分子水平PGK1抑制活性研究,我們發(fā)現(xiàn)大部分所合成的喹唑啉類化合物在50μM的濃度下能夠明顯抑制PGK1活性,在細胞水平能夠明顯抑制腫...

【文章頁數(shù)】：204 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第一部分 靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制劑設計、合成及抗腫瘤活性研究
    第1章 前言
        1.1 腫瘤能量代謝
        1.2 糖酵解途徑作為腫瘤治療的靶標
        1.3 代謝酶PGK1生物學背景
        1.4 PGK1小分子抑制劑研究進展
        1.5 小結(jié)與展望
    第2章 新型PGK1小分子抑制劑的設計、合成和生物學活性評價…
        2.1 課題背景
        2.2 喹唑啉類PGK1抑制劑的設計、合成和生物學活性評價
        2.3 本章小結(jié)
        2.4 實驗部分
第二部分 基于C-H和C-C鍵官能團化的合成方法學研究
    第3章 前言
        3.1 過渡金屬催化C-H鍵活化反應的研究
        3.2 過渡金屬催化C-C鍵活化反應的研究
        3.3 小結(jié)與展望
    第4章 鈷催化C-H鍵羰基化反應研究
        4.1 前言
        4.2 課題引入和研究內(nèi)容
        4.3 實驗設計思路
        4.4 本章小結(jié)
        4.5 實驗部分
    第5章 錳催化C-H鍵偕二氟烯丙基化反應研究
        5.1 前言
        5.2 課題引入和研究內(nèi)容
        5.3 實驗設計思路
        5.4 本章小結(jié)
        5.5 實驗部分
    第6章 銅催化C-H鍵二芳硫基化反應研究
        6.1 前言
        6.2 課題引入和研究內(nèi)容
        6.3 實驗設計思路
        6.4 本章小結(jié)
        6.5 實驗部分
    第7章 鈀催化偕二氟環(huán)丙烷的C-C鍵活化/磺�；磻芯�
        7.1 前言
        7.2 課題引入和研究內(nèi)容
        7.3 實驗設計思路
        7.4 本章小結(jié)
        7.5 實驗部分
全文總結(jié)
參考文獻
附錄1
致謝
作者簡歷及攻讀學位期間發(fā)表的學術論文與研究成果



本文編號：3954544