本研究對(duì)維蘭特羅關(guān)鍵手性中間體(R)-5-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二■英-6-基)■唑烷-2-酮(1)的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。水楊醛(2)與溴乙酰溴發(fā)生傅克反應(yīng),然后經(jīng)硼氫化鈉選擇性還原、Delépine反應(yīng)引入伯胺、氨基保護(hù)、手性還原和環(huán)合反應(yīng)制得1。傅克反應(yīng)的后處理過程中,控制反應(yīng)pH 2可減少產(chǎn)物和三氯化鋁的絡(luò)合,收率由61%提高至78%;選擇性還原反應(yīng)中,采用1,2-二氯乙烷與乙酸混合溶劑可減小硼氫化鈉的活化速率,使雜質(zhì)1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-溴乙醇(9)的含量降至1.22%;Delépine反應(yīng)中,采用乙醇作溶劑"一鍋法"合成。改進(jìn)后總收率由19%提高至43%,目標(biāo)產(chǎn)物1純度99.55%,ee 99.23%。

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圖11的合成路線

5-溴乙�；�-2-羥基苯甲醛(3)室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下,向30L玻璃反應(yīng)釜中依次加入二氯甲烷(10L)和無水三氯化鋁(濟(jì)南仁源化工有限公司,99%,8.7kg,65.2mol),開啟攪拌,緩慢滴加溴乙酰溴(淮安市翌舒醫(yī)藥科技有限公司,99%,4kg,19.8mol),40....

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