青霉素類抗生素是目前臨床普遍使用的一類抗感染藥物,由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,易產(chǎn)生較多雜質(zhì),導(dǎo)致藥效下降且產(chǎn)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng),因此對青霉素類抗生素的雜質(zhì)譜控制是保障其用藥安全的關(guān)鍵。雜質(zhì)譜分析首先應(yīng)使青霉素中可能存在的全部有關(guān)物質(zhì)均得到較好的分離,由于其雜質(zhì)種類較多,且性質(zhì)差異較大,給HPLC分離增加了難度。目前中國藥典共收錄15個青霉素品種,這15種青霉素藥物的有關(guān)物質(zhì)分離方法存在兩點(diǎn)不足:1)雖然青霉素具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu),但中國藥典中收載的有關(guān)物質(zhì)分析方法卻存在較大差異,此“千藥千法”的現(xiàn)狀導(dǎo)致同一類型的藥品分離出的雜質(zhì)種類的差異較大,且相互之間沒有可比性,建立分析方法費(fèi)時費(fèi)力;2)藥典方法對一些青霉素品種有關(guān)物質(zhì)的分離效果不佳,不能分離出所有的有關(guān)物質(zhì),且個別存在較嚴(yán)重的色譜峰拖尾現(xiàn)象。為解決以上兩點(diǎn)問題,嘗試采用相似的色譜系統(tǒng)(固定相相同、流動相組成相同,比例對不同品種略有差異)分離青霉素類抗生素。如果一個分析方法能使多種青霉素的有關(guān)物質(zhì)取得較好分離,則此方法可成為一種普適性方法,作為建立不同青霉素類抗生素雜質(zhì)譜的基礎(chǔ),在普適性方法的基礎(chǔ)上,根據(jù)不同品種的特點(diǎn)對方法進(jìn)一步優(yōu)化,得到其...

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【學(xué)位級別】：碩士

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圖1.1AQbD理念流程圖

2風(fēng)險評估可使分析人員對每個實(shí)驗(yàn)步驟的意義有深刻的了解，并為之后的方法建立提供基礎(chǔ)知識9。建立方法可采用DoE。首先對諸多的潛在影響因子進(jìn)行篩選，確定CPPs及其范圍，建立CPPs和CQAs之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，根據(jù)CQAs的要求，最終得到DS。DS是AQbD理念中至關(guān)重要的部分，它是....

圖1.26-氨基青霉烷酸結(jié)構(gòu)

6規(guī)定CQAs的范圍，即在符合ATP的前提下，設(shè)置合理的CQAs優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反映真實(shí)分離情況。最終通過軟件計(jì)算得到設(shè)計(jì)空間（DesignSpace,DS）。DS是AQbD理念中的關(guān)鍵部分13，ICHQ8中對其定義為：“Themultidimensionalcombina....

圖1.4色譜條件改變?nèi)苜|(zhì)保留變化規(guī)律

10也應(yīng)比青霉素噻唑酸弱；反之亦成立。那么從待測物結(jié)構(gòu)相近，可以得出保留行為相似，具有相似結(jié)構(gòu)藥物的有關(guān)物質(zhì)就有可能在同一條件下表現(xiàn)出相似的分離效果，如果一個分析方法能夠分離多種結(jié)構(gòu)相似藥物的有關(guān)物質(zhì)，則該分析方法可作為普適性方法，建立多種結(jié)構(gòu)相似藥物的雜質(zhì)譜。圖1.4色譜條件改....

圖2.2普適性方法分離青霉素V鉀色譜圖

182.2.2.普適性方法的分離結(jié)果用普適性方法，對青霉素V鉀混合降解溶液進(jìn)樣分析，得到的色譜圖如圖2.2所示�？梢钥吹角嗝顾豓鉀降解產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，在普適性方法下大多數(shù)雜質(zhì)可取得較好的分離，且色譜峰對稱性良好，但仍有色譜峰未完全分離的情況，如E1和E2，需要進(jìn)一步對方法進(jìn)行優(yōu)化....

本文編號：3919775