α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)是以α-葡萄糖苷酶為靶點(diǎn),治療Ⅱ型糖尿病的臨床首選口服藥和Ⅰ型糖尿病的輔助藥物。臨床上應(yīng)用的AGI均為“偽糖”類化合物,具有腸脹氣等不良副作用,因此,新型AGI的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。四環(huán)吲哚生物堿廣泛存在于自然界中,其合成與活性研究在過(guò)去幾十年中引起了越來(lái)越多的關(guān)注。本文在實(shí)驗(yàn)室前期研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了三個(gè)系列四環(huán)吲哚生物堿骨架結(jié)構(gòu),通過(guò)鈀催化Suzuki偶聯(lián)-邁克爾加成等關(guān)鍵反應(yīng),得到了 23個(gè)四環(huán)吲哚生物堿衍生物,全部為新化合物。所有關(guān)鍵中間體和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu),經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜、碳譜和質(zhì)譜等方法進(jìn)行了確證。所合成的化合物進(jìn)行了體外α-葡萄糖苷酶抑制活性評(píng)價(jià),其中化合物5p的抑制活性最高(IC50= 0.7 μM),約為臨床用藥阿卡波糖抑制活性的170倍(IC50 = 115.8μM)。構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn):N-1位4-三氟甲基芐基取代有利于提高活性;3-羰基為活性必需基團(tuán);5-O系列骨架活性高于5-N系列骨架;R3位取代基變化對(duì)活性影響較大,尤其被聯(lián)苯胺取代后顯著提高了化合物的抑制活性�；衔�5p酶動(dòng)力學(xué)分析表明它以不可逆、混合抑制的方式作用于α-葡萄糖苷...

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

圖１－１臨床應(yīng)用的（Ｘ－葡萄糖苷酶抑制劑的結(jié)構(gòu)??Ｆｉ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｃｌｉｎｉｃａｌ?ａ－ｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ??

圖１－２吲哚類生物堿結(jié)構(gòu)??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｉｎｄｏｌｅ?ａｌｋａｌｏｉｄｓ??１．２．３吲哚生物堿的生物活性??

圖２－１四環(huán)吲哚衍生物的結(jié)構(gòu)修飾??１０??

圖２－２?Ｎ－５四環(huán)氧化吲哚類?

本文編號(hào)：3885849