心律失常嚴重危害人類健康,臨床迫切需要新型安全有效的抗心律失常藥物。近年來微管蛋白抑制劑秋水仙堿在心血管系統(tǒng)疾病治療中的研究逐漸受到重視,但毒副反應仍然限制其臨床應用。本課題以秋水仙堿為先導化合物,選擇其母核結(jié)構(gòu)中10位甲氧基展開結(jié)構(gòu)修飾,以期在保留秋水仙堿母核結(jié)構(gòu)的基礎上,通過引入不同含氮側(cè)鏈,獲得毒副作用減弱并保留心血管系統(tǒng)疾病治療活性的新型秋水仙堿衍生物。以秋水仙堿為起始原料,通過親核取代反應,共合成得到84個秋水仙堿衍生物。所有中間體及目標化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜及質(zhì)譜確認。選擇人正常肝細胞L02、大鼠腫瘤巨噬細胞RAW264.7及大鼠心肌細胞測試目標化合物的細胞增殖抑制活性。結(jié)果表明,所有目標化合物對上述三株細胞的增殖抑制活性均低于先導化合物秋水仙堿,其中12個目標化合物的IC₅₀值比秋水仙堿增大30倍以上。以這12個化合物作為優(yōu)選化合物,在大鼠離體心臟舒縮功能實驗、CaCl₂誘導大鼠胸主動脈血管平滑肌收縮抑制實驗和[³H]ryanodine同位素結(jié)合實驗中進一步評價他們在心血管系統(tǒng)疾病中的應用潛力。結(jié)...

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【學位級別】：碩士

圖1-1心肌細胞動作電位及離子電流Fig.1-1Cardiomyocyteactionpotentialandioncurrent

圖1-2生物堿類抗心律失�；钚蕴烊划a(chǎn)物Fig.1-2Alkaloidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts黃酮類：金合歡素(Acacetin,1-12)、燈盞花素(Breviscapine,1-13)、Dioclein

圖1-3黃酮類抗心律失常活性天然產(chǎn)物Fig.1-3Flavonoidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

圖1-4香豆素類抗心律失�；钚蕴烊划a(chǎn)物Fig.1-4Coumarinsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

本文編號：3882923