人表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種受體酪氨酸激酶,與許多類(lèi)型的人類(lèi)癌癥的發(fā)展有關(guān)。目前已知,EGFR常常會(huì)發(fā)生基因擴(kuò)增、激酶結(jié)構(gòu)域激活突變或EGFR(EGFR vIII)胞外結(jié)構(gòu)域的片段缺失等遺傳改變,促進(jìn)其異常激活。第一代EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)是ATP競(jìng)爭(zhēng)性可逆抑制劑,通過(guò)與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合來(lái)阻斷EGFR誘導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)的激活。EGFR的致癌突變占非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)人群的10-30%,全球每年診斷出大約10-20萬(wàn)NSCLC病例,其中兩個(gè)頻繁且相互排斥的原發(fā)突變是EGFR L858R和EGFR[d746-750](氨基酸746和750之間的外顯子19缺失),占所有EGFR突變NSCLC病例的約85%。第一代EGFR激酶抑制劑Geftinib(ZD1839)和Erlotinib(OSI-774)對(duì)這類(lèi)突變具有良好的反應(yīng)率,然而用藥9-11個(gè)月左右患者常常會(huì)產(chǎn)生耐藥,其中大約60%由外顯子20的T790M點(diǎn)突變驅(qū)動(dòng),這種突變恢復(fù)了組成型E...

【文章頁(yè)數(shù)】：72 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
英文縮略詞表
續(xù)英文縮略詞表
1 前言
    1.1 EGFR在癌癥中的作用
        1.1.1 EGFR發(fā)現(xiàn)歷史
        1.1.2 EGFR結(jié)構(gòu)
        1.1.3 EGFR的核定位及其功能
    1.2 癌癥中EGFR的擴(kuò)增和突變
        1.2.1 大片段序列缺失
        1.2.2 點(diǎn)突變
        1.2.3 基因擴(kuò)增
    1.3 針對(duì)EGFR的癌癥治療
    1.4 抗EGFR TKIS的機(jī)制
        1.4.1 EGFR基因的二次突變
        1.4.2 替代途徑的激活
        1.4.3 表型轉(zhuǎn)化
        1.4.4 抗細(xì)胞凋亡
    1.5 綜合治療
        1.5.1 EGFR TKI加化療
        1.5.2 EGFR TKI加抗血管生成藥物
        1.5.3 EGFR TKI加免疫療法
    1.6 本論文研究的思路和方案
2 WS-157 抗腫瘤作用研究
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 化合物
        2.1.2 細(xì)胞
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)備
        2.1.4 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.1.5 試劑配制
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)
        2.2.2 細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)
        2.2.3 細(xì)胞總蛋白的提取
        2.2.4 BCA蛋白定量法
        2.2.5 Western blot實(shí)驗(yàn)
        2.2.6 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期
        2.2.7 劃痕修復(fù)實(shí)驗(yàn)
        2.2.8 克隆形成實(shí)驗(yàn)
        2.2.9 裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)
    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        2.3.1 WS-157 體外激酶活性評(píng)價(jià)
        2.3.2 WS-157 抑制EGFR及其下游信號(hào)通路
        2.3.3 WS-157 靶點(diǎn)抑制作用具有可逆性
        2.3.4 WS-157 對(duì)不同來(lái)源腫瘤細(xì)胞株具有增殖抑制作用
        2.3.5 WS-157 對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響
        2.3.6 WS-157 抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成和劃痕修復(fù)能力
        2.3.7 化合物WS-157對(duì)A431 裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)抑制作用
    2.4 討論
3 YS-67 抗腫瘤作用研究
    3.1 實(shí)驗(yàn)材料和試驗(yàn)方法
    3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.2.1 YS-67 體外激酶活性評(píng)價(jià)
        3.2.2 YS-67 能夠抑制EGFR及其下游信號(hào)通路
        3.2.3 YS-67 靶點(diǎn)抑制活性的可逆性分析
        3.2.4 YS-67 對(duì)不同來(lái)源腫瘤細(xì)胞株增殖抑制作用
        3.2.5 YS-67 顯著抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成和劃痕修復(fù)能力
        3.2.6 YS-67 能夠抑制裸鼠移植瘤生長(zhǎng)
    3.3 討論
4 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
個(gè)人簡(jiǎn)歷
致謝



本文編號(hào)：3802172