本文關(guān)鍵詞：糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙的分子機制及羅格列酮保護作用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景糖尿病(Diabetes mellitus, DM)與阿爾茨海默癥(Alzheimer disease, AD)的關(guān)系越來越受到關(guān)注,糖尿病成為AD的一個致病性因素,但其關(guān)鍵的分子機制尚未闡明。胰島素抵抗是糖尿病的一個病理特征,有研究報道AD患者大腦中也出現(xiàn)胰島素信號通路受損,那么胰島素信號通路是否是連接糖尿病和AD的樞紐成為本研究的重點。因此,本研究旨在對糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙的分子機制進行探討并且通過對糖尿病動物模型體內(nèi)注射羅格列酮,觀測其認知功能及其相關(guān)蛋白表達的變化,進而明確羅格列酮對糖尿病導(dǎo)致認知功能障礙的逆轉(zhuǎn)作用。材料和方法：本研究建立兩種動物模型：1)選取十周齡大的SD雄性大鼠,隨機分為兩組,一組按50 mg/kg腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin, STZ)誘發(fā)糖尿病模型,即為糖尿病組(STZ),一組注射同等體積的生理鹽水作為對照組(Ctrl)。連續(xù)每周檢測大鼠體重并在STZ處理后每隔72h連續(xù)兩次檢測血糖。于SPF級動物房飼養(yǎng)至六個月鼠齡,處死分離大腦海馬組織。通過實時熒光定量PCR(RT-PCR)檢測p-淀粉樣前體蛋白(P-amyloid precursor protein, APP)的mRNA表達水平,蛋白免疫印跡法(western blot)檢測淀粉樣蛋白前體p位分解酶1 (β-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1),磷酸化胰島素受體底物1 (P-IRS1)及P-Akt蛋白的表達水平,酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測p淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, Aβ)水平的變化。2) C57BL/6J雄性ob/ob肥胖小鼠分為兩組,一組腹腔注射羅格列酮(rosiglitazone, RSG), 10mg/kg/d,即羅格列酮組(ob/ob-RSG),一組注射同等體積的生理鹽水,即生理鹽水組(ob/ob-S aline),選取同鼠齡野生型C57BL/6J (Wild type, WT)雄性小鼠注射同等體積的生理鹽水作為同型對照,即正常組(WT-Saline)。均于SPF級動物房飼養(yǎng)并連續(xù)每周監(jiān)測體重,至七個月鼠齡后注射藥物并連續(xù)10天檢測隨機血糖,通過新事物探索實驗檢測三組小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。Western blot方法檢測海馬中BACE1蛋白,磷酸化Tau蛋白,磷酸化IRS1及總的IRS1蛋白,磷酸化Akt以及Akt等蛋白的表達水平變化,通過ELISA的方法檢測海馬中Ap1-40的水平。結(jié)果：1)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠體重顯著低于對照組,血糖水平明顯升高。RT-PCR結(jié)果表明糖尿病大鼠APP基因表達水平高于對照組；Western blot檢測結(jié)果顯示糖尿病大鼠海馬組織中BACE1蛋白表達水平明顯高于對照組；ELISA檢測結(jié)果顯示糖尿病組海馬組織中Aβ水平上調(diào)；對胰島素信號通路檢測結(jié)果顯示,糖尿病大鼠大腦海馬組織中P-IRS1及P-Akt水平顯著低于對照組,而總的IRS1及Akt蛋白表達水平不變。2)對ob/ob小鼠采用羅格列酮處理后隨機血糖水平明顯低于生理鹽水組,并趨于正常組。新事物探索實驗結(jié)果顯示羅格列酮組空間學(xué)習(xí)記憶能力相對于生理鹽水組有所改善。羅格列酮組小鼠海馬組織中BACE1及磷酸化Tau表達水平相對于生理鹽水組顯著下降,并趨于正常組。相應(yīng)地,海馬組織中Ap水平在羅格列酮處理后明顯下降。羅格列酮組小鼠大腦海馬組織中胰島素信號通路相關(guān)蛋白IRS1以及下游Akt磷酸化水平相對于生理鹽水組均明顯增高,并趨于正常組。結(jié)論：糖尿病導(dǎo)致大鼠大腦海馬組織中與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子APP,BACE1及Ap表達水平上調(diào),這一現(xiàn)象可能與胰島素信號通路相關(guān)分子IRS1/Akt磷酸化水平降低有關(guān)。伴有胰島素抵抗狀態(tài)的ob/ob小鼠在注射羅格列酮后,海馬組織中IRS1/Akt胰島素信號通路被激活進而改善糖尿病導(dǎo)致的認知功能障礙。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 胰島素抵抗 IRS1/Akt Ap 認知障礙
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照5-6
• 中文摘要6-9
• ABSTRACT9-12
• 前言12-16
• 參考文獻14-16
• 第一部分 糖尿病大鼠海馬組織中胰島素信號通路受損導(dǎo)致A β水平增高16-30
• 1 材料16-20
• 2 實驗方法20-25
• 3 結(jié)果25-27
• 4 討論27-29
• 參考文獻29-30
• 第二部分 羅格列酮通過IRS1/Akt信號通路改善肥胖ob/ob小鼠的認知功能障礙30-40
• 1 材料30-31
• 2 實驗方法31-33
• 3 結(jié)果33-36
• 4 討論36-38
• 參考文獻38-40
• 全文總結(jié)40-41
• 文獻綜述41-47
• 參考文獻44-47
• 致謝47-48
• 碩士期間參與發(fā)表的文章48

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本文編號：377436