含有Src同源2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中由PTPN11編碼的一員,在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用,參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程。雖然作用機(jī)理尚未完全清楚,但是已經(jīng)證明了SHP2在許多致癌信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起作用,包括RAS-ERK,PI3K-AKT和JAK-STAT。近些年來(lái),許多SHP2的抑制劑被發(fā)現(xiàn),但是由于PTP家族蛋白的高度同源性以及催化中心普遍帶有正電荷的特征,使得SHP2抑制劑的開發(fā)受到細(xì)胞通透性和生物利用度的限制。2016年,諾華發(fā)現(xiàn)了野生型SHP2的小分子別構(gòu)抑制劑SHP099,通過與活性口袋外的別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制SHP2的活性,為SHP2的抑制劑開發(fā)提供了新的思路,目前已經(jīng)有TNO155、RMC-4630、JAB-3068三個(gè)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌等實(shí)體瘤的SHP2別構(gòu)抑制劑進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。然而,與SHP2突變密切相關(guān)的白血病等惡性疾病,仍然缺乏有效的突變型SHP2選擇性抑制劑。蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)(PROTACs)是一種利用雜合雙功能小分子化合物(降解劑)將目標(biāo)靶蛋白和細(xì)胞內(nèi)的E3泛素連接酶拉近,利用生物體內(nèi)泛...

【文章頁(yè)數(shù)】：138 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶
        1.1.1 SHP2簡(jiǎn)介
        1.1.2 SHP2抑制劑研究進(jìn)展
    1.2 蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)(PROTAC)
        1.2.1 PROTAC技術(shù)簡(jiǎn)介
        1.2.2 PROTAC的發(fā)展歷程
    1.3 連續(xù)流化學(xué)與酰胺鍵的綠色合成
        1.3.1 連續(xù)流化學(xué)
        1.3.2 酰胺鍵的綠色合成
            1.3.2.1 基于催化劑的酰胺合成
            1.3.2.2 基于綠色溶劑的酰胺合成
    1.4 課題的立題意義
    1.5 前期工作
    1.6 課題的主要研究?jī)?nèi)容
        1.6.1 新型SHP2小分子抑制劑的設(shè)計(jì)
        1.6.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        1.6.3 靶向SHP2的PROTAC分子的設(shè)計(jì)及其連續(xù)化合成
        1.6.4 化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)及生物活性評(píng)價(jià)
第二章 材料與方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)主要儀器與設(shè)備
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 新型SHP2小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)
        2.2.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        2.2.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子的設(shè)計(jì)、連續(xù)化合成及生物活性評(píng)價(jià)
第三章 結(jié)果與討論
    3.1 新型SHP2小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià)
        3.1.1 化合物SMI-5a⁵d,SMI-6a⁶c的合成通則
        3.1.2 化合物SMI-13a¹3b,SMI-14a¹4b的合成通則
        3.1.3 新型SHP2小分子抑制劑的生物活性評(píng)價(jià)
    3.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        3.2.1 PROTAC分子的連續(xù)化合成條件探索
        3.2.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成條件優(yōu)化
        3.2.3 PROTAC分子的連續(xù)化合成方案的底物擴(kuò)展及結(jié)構(gòu)表征
    3.3 靶向降解SHP2的PROTACs合成、表征及生物活性評(píng)價(jià)
        3.3.1 小分子抑制劑SHP099及SMI-6b衍生物的合成與結(jié)構(gòu)表征
        3.3.2 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的合成與表征
        3.3.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的連續(xù)化合成
        3.3.4 CRL2VHL E3 連接酶配體zr-VHL的合成與表征
        3.3.5 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的生物活性評(píng)價(jià)
主要結(jié)論與展望
    主要結(jié)論
    展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄1 :作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文
附錄2 :產(chǎn)物核磁質(zhì)譜圖



本文編號(hào)：3774206