含有Src同源2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中由PTPN11編碼的一員,在細胞信號傳導中起著至關重要的作用,參與細胞的增殖、分化、凋亡等過程。雖然作用機理尚未完全清楚,但是已經證明了SHP2在許多致癌信號級聯(lián)反應中起作用,包括RAS-ERK,PI3K-AKT和JAK-STAT。近些年來,許多SHP2的抑制劑被發(fā)現,但是由于PTP家族蛋白的高度同源性以及催化中心普遍帶有正電荷的特征,使得SHP2抑制劑的開發(fā)受到細胞通透性和生物利用度的限制。2016年,諾華發(fā)現了野生型SHP2的小分子別構抑制劑SHP099,通過與活性口袋外的別構位點結合來抑制SHP2的活性,為SHP2的抑制劑開發(fā)提供了新的思路,目前已經有TNO155、RMC-4630、JAB-3068三個針對非小細胞肺癌、食管鱗癌、頭頸部鱗癌等實體瘤的SHP2別構抑制劑進入臨床實驗。然而,與SHP2突變密切相關的白血病等惡性疾病,仍然缺乏有效的突變型SHP2選擇性抑制劑。蛋白降解靶向嵌合體技術(PROTACs)是一種利用雜合雙功能小分子化合物(降解劑)將目標靶蛋白和細胞內的E3泛素連接酶拉近,利用生物體內泛...

【文章頁數】：138 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶
        1.1.1 SHP2簡介
        1.1.2 SHP2抑制劑研究進展
    1.2 蛋白降解靶向嵌合體技術(PROTAC)
        1.2.1 PROTAC技術簡介
        1.2.2 PROTAC的發(fā)展歷程
    1.3 連續(xù)流化學與酰胺鍵的綠色合成
        1.3.1 連續(xù)流化學
        1.3.2 酰胺鍵的綠色合成
            1.3.2.1 基于催化劑的酰胺合成
            1.3.2.2 基于綠色溶劑的酰胺合成
    1.4 課題的立題意義
    1.5 前期工作
    1.6 課題的主要研究內容
        1.6.1 新型SHP2小分子抑制劑的設計
        1.6.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        1.6.3 靶向SHP2的PROTAC分子的設計及其連續(xù)化合成
        1.6.4 化合物的結構確認及生物活性評價
第二章 材料與方法
    2.1 實驗材料
        2.1.1 實驗試劑
        2.1.2 實驗主要儀器與設備
    2.2 實驗方法
        2.2.1 新型SHP2小分子抑制劑的設計、合成及生物活性評價
        2.2.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        2.2.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子的設計、連續(xù)化合成及生物活性評價
第三章 結果與討論
    3.1 新型SHP2小分子抑制劑的設計、合成與生物活性評價
        3.1.1 化合物SMI-5a⁵d,SMI-6a⁶c的合成通則
        3.1.2 化合物SMI-13a¹3b,SMI-14a¹4b的合成通則
        3.1.3 新型SHP2小分子抑制劑的生物活性評價
    3.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成方法研究
        3.2.1 PROTAC分子的連續(xù)化合成條件探索
        3.2.2 PROTAC分子的連續(xù)化合成條件優(yōu)化
        3.2.3 PROTAC分子的連續(xù)化合成方案的底物擴展及結構表征
    3.3 靶向降解SHP2的PROTACs合成、表征及生物活性評價
        3.3.1 小分子抑制劑SHP099及SMI-6b衍生物的合成與結構表征
        3.3.2 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的合成與表征
        3.3.3 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的連續(xù)化合成
        3.3.4 CRL2VHL E3 連接酶配體zr-VHL的合成與表征
        3.3.5 靶向降解SHP2的PROTAC分子P-01^P-10 的生物活性評價
主要結論與展望
    主要結論
    展望
致謝
參考文獻
附錄1 :作者在攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文
附錄2 :產物核磁質譜圖



本文編號：3774206