本文關(guān)鍵詞：針對(duì)MT和5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：抑郁癥是一種慢性且反復(fù)發(fā)作的精神障礙類疾病,具有高發(fā)病、高自殺、高復(fù)發(fā)、高致殘、識(shí)別率低、就診率低、治療率低等特點(diǎn)。這嚴(yán)重影響著人類的生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè),依照目前的發(fā)展速度,5年后抑郁癥將成為世界第二大疾病。但抗抑郁藥物至今仍存在延遲起效、有效率偏低、較多不良反應(yīng)等問(wèn)題急需解決。阿戈美拉汀于2009年在歐洲批準(zhǔn)上市,成為治療精神疾病的“重磅炸彈”藥物,具有褪黑素(MT)受體MT1、MT2受體激動(dòng)劑和5-HT2c受體拮抗劑活性(MT1：Ki=0.1nM;MT2,Ki=0.12nM,5-HT2CKi=631bnM)。阿戈美拉汀與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)有所不同,是首個(gè)靶向于MT受體的抗抑郁類藥物,它不但在抗抑郁、抗焦慮方面具有良好的效果,由于其特殊的MT激動(dòng)作用還能調(diào)節(jié)抑郁癥患者的生物節(jié)律、改善抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量,且耐受性好,并無(wú)性功能障礙等毒副作用。本課題組早期曾對(duì)MT受體激動(dòng)劑雷美替胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,發(fā)現(xiàn)化合物A對(duì)褪黑素受體呈現(xiàn)出良好活性和高選擇性(MT1:EC50=23200nM,MT2:EC50 =8.97nM,MT1/MT2=2586).基于本課題組早期的研究成果,本論文將致力于設(shè)計(jì)合成一類兼具M(jìn)T受體和5-HT受體活性的多靶點(diǎn)抗抑郁類藥物,我們?cè)诒Ａ鬗T受體激動(dòng)劑關(guān)鍵藥效團(tuán)的基礎(chǔ)上,同時(shí)引入靶向于5-HT受體的關(guān)鍵藥效基團(tuán),設(shè)計(jì)了一系列多靶點(diǎn)抗抑郁類化合物。其中,化合物1-3-3具有較好的MT2受體激動(dòng)劑活性,但在小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中體現(xiàn)出的抗抑郁活性較低�；衔�2-3-C1較陽(yáng)性化合物vortioxetine提高了50%以上的抗抑郁作用,具備良好的抗抑郁活性,對(duì)褪黑素受體呈現(xiàn)微摩級(jí)的生物活性。這些結(jié)果對(duì)以后設(shè)計(jì)兼具M(jìn)T受體和5-HT受體活性的多靶點(diǎn)抗抑郁類藥物具有重要的指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】：抑郁癥 阿戈美拉汀 褪黑素受體 5-HT受體 多靶點(diǎn)抗抑郁藥
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 前言10-20
• 第一節(jié) 抑郁癥概況10-11
• 第二節(jié) 傳統(tǒng)抗抑郁藥物的發(fā)展史11-16
• 1.2.1 三環(huán)類抗抑郁藥11
• 1.2.2 單胺氧化酶抑制劑11-12
• 1.2.3 5-HT再攝取抑制劑12-13
• 1.2.4 5-HT、NE再攝取抑制劑13-14
• 1.2.5 5-HT受體拮抗劑與再攝取抑制劑14-16
• 第三節(jié) 抗抑郁藥存在的問(wèn)題16-17
• 第四節(jié) 新型抗抑郁藥物—阿戈美拉汀17-20
• 1.4.1 阿戈美拉汀簡(jiǎn)介17
• 1.4.2 褪黑素及褪黑素受體簡(jiǎn)介17-18
• 1.4.3 MT_1、MT_2受體選擇性18-19
• 1.4.4 MT_1、MT_2受體與5-HT_(2C)受體在抗抑郁中的作用19-20
• 第二章 MT和5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的合成及活性研究20-36
• 第一節(jié) MT、5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)思路20-24
• 2.1.1 作用于MT_1、MT_2、5-HT_(2C)受體的抗抑郁藥物—阿戈美拉汀20-21
• 2.1.2 MT受體激動(dòng)劑的關(guān)鍵藥效基團(tuán)21-22
• 2.1.3 抗抑郁藥物的關(guān)鍵藥效基團(tuán)22-23
• 2.1.4 MT和5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)23-24
• 第二節(jié) MT、5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的合成方法24-27
• 2.2.1 第一類MT和5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的設(shè)計(jì)合成路線24-25
• 2.2.2 作用于MT和5-HT受體的第二類化合物的設(shè)計(jì)合成路線25-27
• 第三節(jié) MT和5-HT受體多靶點(diǎn)化合物的生物活性研究27-30
• 2.3.1 靶向于褪黑素受體的生物活性研究27-29
• 2.3.2 靶向于5-HT受體的生物活性研究29
• 2.3.3 生物活性小結(jié)29-30
• 第四節(jié) 沃替西汀類抗抑郁藥衍生物的合成30-32
• 2.4.1 5-HT受體多靶點(diǎn)的第三類化合物的設(shè)計(jì)思路30
• 2.4.2 5-HT受體多靶點(diǎn)的第三類化合物的合成30-32
• 第五節(jié) 動(dòng)物活性分析32-35
• 2.5.1 抗抑郁活性的動(dòng)物測(cè)試方法32-34
• 2.5.2 抗抑郁活性的動(dòng)物測(cè)試結(jié)果分析34-35
• 第六節(jié) 本章小結(jié)35-36
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分36-52
• 第一節(jié) 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分36-51
• 第二節(jié) 生物學(xué)測(cè)試實(shí)驗(yàn)部分51-52
• 3.2.1 褪黑素受體活性測(cè)試51
• 3.2.2 5-HT_4受體活性測(cè)試51
• 3.2.3 小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)51-52
• 參考文獻(xiàn)52-56
• 附錄Ⅰ (典型化合物的譜圖)56-74
• 附錄Ⅱ(發(fā)表文章）74-75
• 致謝7

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：375876