發(fā)布時間：2023-02-14 19:27

　　蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1B)是調控機體多種代謝過程的關鍵因子,與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。尤其是在2型糖尿病和腫瘤中,PTP1B發(fā)揮著重要作用,因此靶向PTP1B的抑制劑受到廣泛關注。為了滿足日益增多的糖尿病治療需求,眾多制藥公司致力于PTP1B抑制劑的開發(fā)。然而,PTP1B抑制劑的開發(fā)卻遇到諸多阻礙,如膜透過性差等,因此開發(fā)結構新穎,活性優(yōu),膜通透性好的新型PTP1B抑制劑至關重要。課題組在前期研究中,從松節(jié)藻中分離得到溴酚化合物BPN,體外酶活性檢測發(fā)現(xiàn)BPN具有顯著的PTP1B抑制活性,IC₅₀為0.84μM。本研究發(fā)現(xiàn),BPN具有良好的膜通透性,能夠透過細胞膜進入肌管細胞,與PTP1B活性中心的Lys120,Asp48,Asp180三個氨基酸結合并靶向抑制PTP1B的活性。機制研究發(fā)現(xiàn)BPN能夠在本底水平激活胰島素信號通路,且能改善胰島素抵抗,增強肌管細胞對胰島素的敏感性,最終促進肌管細胞葡萄糖的吸收。PTP1B同樣與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關,抑制PTP1B會抑制腫瘤的生長和轉移。目前,原作為2型糖尿病候選藥物的PTP1B抑制劑MSI-1436C現(xiàn)已轉...

【文章頁數(shù)】：135 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 PTP1B與疾病
        1.1.1 PTP1B的基本結構
        1.1.2 PTP1B作用底物
        1.1.3 PTP1B在糖尿病和肥胖中的作用
        1.1.4 PTP1B在腫瘤中的作用
        1.1.5 PTP1B在其他疾病中的作用
    1.2 PTP1B抑制劑
        1.2.1 PTP1B抑制劑的設計和分類
        1.2.2 PTP1B抑制劑的現(xiàn)狀
        1.2.3 PTP1B抑制劑的發(fā)展前景
    1.3 胰腺癌研究現(xiàn)狀
        1.3.1 胰腺癌的流行病學
        1.3.2 胰腺癌的治療與預后
        1.3.3 胰腺癌治療的曙光—靶向治療
        1.3.4 小結及展望
    1.4 本研究的意義和內容
第2章 BPN靶向PTP1B改善胰島素抵抗的作用機制研究
    2.1 引言
    2.2 實驗材料和方法
        2.2.1 實驗材料
        2.2.2 實驗方法
    2.3 實驗結果
        2.3.1 BPN與PTP1B活性中心結合
        2.3.2 BPN的細胞膜透過性
        2.3.3 BPN在本底水平對胰島素信號通路的影響
        2.3.4 BPN對胰島素抵抗的作用
    2.4 結果討論
    2.5 本章小結
第3章 PTP1B在胰腺癌中的作用研究
    3.1 引言
    3.2 實驗材料和方法
        3.2.1 實驗材料
        3.2.2 實驗方法
    3.3 實驗結果
        3.3.1 PTP1B在胰腺癌組織中的表達
        3.3.2 PTP1B在胰腺癌細胞中的表達
        3.3.3 PTP1B與胰腺癌預后的關系
        3.3.4 PTP1B表達缺失對胰腺癌細胞增殖的影響
        3.3.5 PTP1B表達缺失對胰腺癌細胞周期的影響
        3.3.6 PTP1B表達缺失對胰腺癌細胞凋亡的影響
        3.3.7 PTP1B表達缺失對胰腺癌細胞遷移的影響
        3.3.8 PTP1B表達缺失對胰腺癌細胞移植瘤生長的影響
        3.3.9 PTP1B過表達對胰腺癌細胞增殖的影響
        3.3.10 PTP1B過表達對胰腺癌細胞遷移的影響
    3.4 結果討論
    3.5 本章小結
第4章 LXQ46靶向抑制PTP1B的抗胰腺癌活性研究
    4.1 引言
    4.2 實驗材料和方法
        4.2.1 實驗材料
        4.2.2 實驗方法
    4.3 實驗結果
        4.3.1 PTP1B抑制劑LXQ46的合成和結構鑒定
        4.3.2 LXQ46是特異性PTP1B抑制劑
        4.3.3 LXQ46抑制胰腺癌細胞的生長增殖
        4.3.4 LXQ46誘導胰腺癌細胞G0/G1期阻滯
        4.3.5 LXQ46抑制胰腺癌細胞的遷移
        4.3.6 LXQ46抑制裸鼠體內移植瘤的生長
    4.4 結果討論
    4.5 本章小結
第5章 LXQ46靶向PTP1B調控胰腺癌生長的分子機制研究
    5.1 引言
    5.2 實驗材料和方法
        5.2.1 實驗材料
        5.2.2 實驗方法
    5.3 實驗結果
        5.3.1 PTP1B缺失對PTP1B下游信號通路的影響
        5.3.2 PTP1B與AMPK在胰腺癌中的關系
        5.3.3 PTP1B通過PKM2/AMPK/mTOC1信號通路調控胰腺癌的生長
    5.4 結果討論
    5.5 本章小結
第6章 結論與展望
參考文獻
致謝
作者簡歷及攻讀博士期間的學術論文與研究成果



本文編號：3742872