肝臟作為體內(nèi)最大和最重要的代謝器官,對(duì)藥物在體內(nèi)的各個(gè)處置過程中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這使得在肝臟疾病狀態(tài)下,藥物的代謝或藥動(dòng)學(xué)可能會(huì)受到不同程度的影響。許多藥物的藥品說明書中都標(biāo)明了其在肝功能不全患者中的劑量調(diào)整,例如非甾體抗炎藥塞來昔布和尼美舒利等。因此,掌握藥物在肝臟疾病狀態(tài)下的特殊變化及其產(chǎn)生機(jī)制,對(duì)于肝臟疾病患者的個(gè)體化用藥指導(dǎo)具有重要的臨床意義。本文以環(huán)氧合酶-2抑制劑艾瑞昔布為研究對(duì)象,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中度肝功能不全對(duì)艾瑞昔布及其活性代謝物M1和M2藥動(dòng)學(xué)的影響,并采用體內(nèi)外代謝研究模型,從吸收代謝和排泄等方面,闡明了肝功能不全對(duì)三者藥動(dòng)學(xué)的影響機(jī)制,為該類藥物在疾病狀態(tài)、特殊人群和藥物-藥物相互作用影響下的臨床合理用藥提供了理論基礎(chǔ)。1.中度肝功能不全對(duì)艾瑞昔布及其活性代謝物藥動(dòng)學(xué)的影響研究中度肝功能不全患者與健康受試者口服100 mg艾瑞昔布后,采集不同時(shí)間點(diǎn)血漿和尿樣,利用超高效液相色譜-紫外-四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-UV/Q-TOF MS）系統(tǒng)結(jié)合MetabolitePilot軟件檢測(cè)并鑒定艾瑞昔布在兩種人群中的代謝產(chǎn)物。結(jié)果表明,原形藥物（M0）在中度肝功能不... 

【文章頁數(shù)】：153 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 藥物在肝功能不全狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)特征
        1.1.1 肝功能不全對(duì)藥物分布的影響
        1.1.2 肝功能不全對(duì)藥物代謝和吸收的影響
        1.1.3 肝功能不全對(duì)藥物排泄的影響
    1.2 慢性肝臟疾病動(dòng)物模型
        1.2.1 單因素誘導(dǎo)造模
        1.2.2 多因素聯(lián)合誘導(dǎo)造模
        1.2.3 基于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的慢性肝臟疾病模型構(gòu)建
    1.3 肝功能不全患者的用藥調(diào)整
    1.4 研究背景和研究計(jì)劃
        1.4.1 研究背景
        1.4.2 研究計(jì)劃
第2章 中度肝功能不全對(duì)艾瑞昔布及其代謝物藥動(dòng)學(xué)的影響研究
    2.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 藥品與試劑
        2.2.2 儀器與條件
        2.2.3 臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣品采集
        2.2.4 艾瑞昔布及其代謝物M1和M2血漿蛋白結(jié)合率實(shí)驗(yàn)
        2.2.5 生物樣品預(yù)處理
        2.2.6 分析方法的驗(yàn)證
        2.2.7 藥動(dòng)學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
        2.2.8 藥物的安全性評(píng)價(jià)
    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        2.3.1 受試者人口學(xué)和基線特征
        2.3.2 艾瑞昔布在健康受試者和肝功能不全患者血漿和尿樣中的代謝產(chǎn)物鑒定
        2.3.3 人血漿和尿樣中艾瑞昔布、M1和M2的LC-MS/MS分析方法驗(yàn)證
        2.3.4 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)
        2.3.5 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受試者體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率
        2.3.6 艾瑞昔布、M1和M2 在肝功能不全和健康受試者體內(nèi)的腎排泄結(jié)果分析
        2.3.7 安全性和耐受性分析
    2.4 討論
    2.5 本章結(jié)論
第3章 艾瑞昔布的代謝機(jī)制研究
    3.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        3.2.1 藥品與試劑
        3.2.2 儀器與條件
        3.2.3動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
        3.2.4 艾瑞昔布原形和M1 的體外孵化
        3.2.5 M-CHO中間體的捕獲
        3.2.6 M-CHO的體外孵化
        3.2.7 M-CHO在含不同組分的CYP3A4 重組酶中的孵化
        3.2.8酶促動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.3.1 艾瑞昔布和M1 的體外代謝研究
        3.3.2 M-CHO的生成機(jī)制研究
        3.3.3 M-CHO的代謝研究
        3.3.4 NADPH依賴的不同肝細(xì)胞組分對(duì)于M2 生成的雙重作用
        3.3.5 催化主要代謝途徑各過程酶表型的鑒定
        3.3.6 M2 在大鼠體內(nèi)生成的研究
    3.4 討論
    3.5 本章結(jié)論
第4章 基于吸收代謝和排泄的藥動(dòng)學(xué)影響機(jī)制研究
    4.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 藥品與試劑
        4.2.2 細(xì)胞與培養(yǎng)
        4.2.3 動(dòng)物
        4.2.4 儀器與條件
        4.2.5 小鼠給藥方案及樣品采集
        4.2.6 溫度對(duì)藥物肝細(xì)胞攝取的影響實(shí)驗(yàn)
        4.2.7 肝臟和腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體底物實(shí)驗(yàn)
        4.2.8 Caco-2 細(xì)胞滲透性實(shí)驗(yàn)
        4.2.9 代謝穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
        4.2.10 細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)體底物實(shí)驗(yàn)
    4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.3.1 艾瑞昔布在小鼠體內(nèi)肝首過效應(yīng)的考察
        4.3.2 艾瑞昔布在小鼠體內(nèi)的肝臟攝取率研究
        4.3.3 艾瑞昔布在肝纖維化小鼠體內(nèi)的肝首過效應(yīng)和生物利用度考察
        4.3.4 艾瑞昔布在Caco-2 細(xì)胞的滲透性
        4.3.5 溫度和底物濃度對(duì)艾瑞昔布肝細(xì)胞攝取的影響
        4.3.6 艾瑞昔布作為肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體底物評(píng)估
        4.3.7 艾瑞昔布在小鼠肝細(xì)胞和人肝S9 中的代謝穩(wěn)定性
        4.3.8 M1、M2 作為外排轉(zhuǎn)運(yùn)底物評(píng)估
        4.3.9 M1、M2 作為腎臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體底物評(píng)估
    4.4 討論
    4.5 本章結(jié)論
第5章 全文結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄1
附錄2
附錄3
作者簡(jiǎn)介
致謝



本文編號(hào)：3737069