本文關(guān)鍵詞：吡咯并嘧啶類Akt抑制劑的合成及抗腫瘤活性，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤以其發(fā)病率高、致死率高、治愈率低等特點(diǎn)對人類的健康和生存構(gòu)成嚴(yán)重的威脅,成為人類最重要的致死因素。人們對腫瘤發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的深入研究使得靶向治療腫瘤成為可能。當(dāng)前,作用于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物越來越引起研究者的關(guān)注。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinosi-tol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/Akt)信號通路在細(xì)胞生長與存活中起著關(guān)鍵作用。PI3K/Akt通路的過度激活在急、慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及卵巢癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、濾泡狀甲狀腺癌和肺癌等多種腫瘤中常見,阻斷該通路的持續(xù)活化為靶向治療癌癥提供了新策略。Akt是PI3K/Akt信號通路的關(guān)鍵激酶,隨著對PI3K/Akt信號通路以及Akt研究的不斷深入,Akt抑制劑的研究已成為抗腫瘤藥物的熱點(diǎn)。文獻(xiàn)中已報(bào)道眾多針對該靶點(diǎn)的抑制劑,根據(jù)抑制劑與激酶的結(jié)合部位及作用機(jī)制的不同可分為ATP競爭性抑制劑、變構(gòu)抑制劑、磷脂酰肌醇類似物抑制劑及假底物抑制劑,目前,ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制的研究較為廣泛。GDC0068、AZD5363、GSK2110183和GSK2141795等多種ATP競爭性抑制劑正處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究；變構(gòu)抑制劑MK2206也正進(jìn)行Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。本文中,我們通過對GSK690693、AZD5363、GDC0068與Akt蛋白結(jié)合位點(diǎn)作用模式分析,通過片段拼接的方式設(shè)計(jì)了一系列吡咯并嘧啶類化合物(E系列),并測定了Akt1激酶抑制活性和PC-3細(xì)胞、LNCaP細(xì)胞生長抑制活性；為進(jìn)一步提高E系列化合物活性,在其羰基α位引入GSK690693分子結(jié)構(gòu)中的哌啶環(huán)片段,又設(shè)計(jì)了K系列,并進(jìn)一步測定了Akt1激酶抑制活性和PC-3細(xì)胞生長抑制活性。我們以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶為起始原料,經(jīng)氯化、溴化、甲基化反應(yīng)得到相應(yīng)的5-取代-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,其經(jīng)親核取代反應(yīng),脫Boc保護(hù)反應(yīng)得到5-取代-4-(哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽(中間體C),其與取代苯乙酸經(jīng)酸胺縮合反應(yīng)得E系列目標(biāo)化合物。K系列目標(biāo)化合物以取代苯乙腈為原料,經(jīng)成哌啶環(huán)反應(yīng)、腈水解反應(yīng)、與中間體C的酸胺縮合反應(yīng),脫Boc保護(hù)反應(yīng)所得。本實(shí)驗(yàn)中我們共合成38個(gè)化合物,其中E系列化合物23個(gè),K系列化合物15個(gè),并通過核磁氫譜、碳譜或質(zhì)譜確證結(jié)構(gòu)。經(jīng)文獻(xiàn)查閱和Scifinder結(jié)構(gòu)查詢,所合成化合物為新化合物�；钚越Y(jié)果表明,E系列目標(biāo)化合物均具有一定的Akt1激酶抑制活性和PC-3細(xì)胞、LNCaP細(xì)胞生長抑制活性,其中化合物E-19對Akt1激酶的IC50為18 nM,對PC-3細(xì)胞的半數(shù)生長抑制濃度為21 uM。K系列目標(biāo)化合物相比E系列目標(biāo)化合物,對Akt1激酶的抑制活性和對PC-3細(xì)胞的生長抑制活性均有較大程度的提高,其中化合物K-9、K-13對Akt1的抑制率(40nM)分別為91%、94%,對PC-3細(xì)胞的半數(shù)生長抑制濃度分別為6 uM、26 uM,活性要好于陽性藥GSK690693。利用Sybyl進(jìn)行對接研究分析,K系列化合物中的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)能夠進(jìn)入Akt激酶Acid hole部位與Glu234氨基酸形成氫鍵作用,而E系列化合物沒有與Acid hole部位形成氫鍵作用,這可能是K系列化合物活性要優(yōu)于E系列化合物的原因。在以后的工作中,我們將對活性較好的化合物進(jìn)行激酶選擇性檢測,并進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化,為篩選抗腫瘤藥物奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：Akt抑制劑 合成 抗腫瘤
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符號說明12-14
• 第一章 前言14-27
• 1.1 概述14
• 1.2 Akt簡介14-15
• 1.3 Akt與腫瘤15-16
• 1.4 Akt抑制劑16-26
• 1.4.1 ATP競爭性抑制劑16-23
• 1.4.2 變構(gòu)抑制劑23-24
• 1.4.3 磷脂酰肌醇類似物抑制劑24-25
• 1.4.4 假底物抑制劑25-26
• 1.5 結(jié)語26-27
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成27-38
• 2.1 Akt的結(jié)構(gòu)27-29
• 2.2 化合物設(shè)計(jì)29-35
• 2.2.1 E系列化合物的設(shè)計(jì)30-33
• 2.2.2 K系列化合物的設(shè)計(jì)33-35
• 2.3 目標(biāo)化合物的合成路線35-38
• 2.3.1 中間體C的合成路線35-36
• 2.3.2 E系列目標(biāo)化合物的合成路線36
• 2.3.3 K系列目標(biāo)化合物的合成路線36-38
• 第三章 目標(biāo)化合物的化學(xué)合成38-54
• 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑38-39
• 3.1.1 試劑及其規(guī)格和生產(chǎn)廠家38-39
• 3.1.2 試劑的預(yù)處理39
• 3.2 合成實(shí)驗(yàn)操作步驟39-53
• 3.2.1 中間體C的合成39-41
• 3.2.2 目標(biāo)化合物E的合成41-47
• 3.2.3 目標(biāo)化合物K的合成47-53
• 3.3 合成實(shí)驗(yàn)討論53-54
• 第四章 目標(biāo)化合物的生物活性評價(jià)54-64
• 4.1 體外抑酶實(shí)驗(yàn)54-55
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器54
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)方法54-55
• 4.2 細(xì)胞生長抑制活性實(shí)驗(yàn)55-56
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器55
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法55-56
• 4.3 活性測試結(jié)果和討論56-63
• 4.3.1 E系列目標(biāo)化合物活性結(jié)果和討論56-61
• 4.3.2 K系列目標(biāo)化合物活性結(jié)果和討論61-63
• 4.4 總結(jié)63-64
• 第五章 總結(jié)與展望64-66
• 5.1 總結(jié)64
• 5.2 展望64-66
• 參考文獻(xiàn)66-73
• 致謝73-74
• 攻讀碩士期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文74-75
• 附錄Ⅰ 化合物的結(jié)構(gòu)與中英文名稱對照75-88
• 附錄Ⅱ 目標(biāo)化合物的~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS圖譜88-126
• 附件126

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