新藥創(chuàng)制是復(fù)雜的智力活動(dòng),涉及科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)造、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和醫(yī)療效果等多維科技活動(dòng)。每個(gè)藥物都有自身的研發(fā)軌跡,而構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)是最重要的環(huán)節(jié),因?yàn)樗w了藥效、藥代、安全性和生物藥劑學(xué)等多維性質(zhì)。本欄目以藥物化學(xué)視角,對(duì)有代表性的藥物的成功構(gòu)建,加以剖析和解讀。癲癇病是難治的中樞神經(jīng)性疾病,發(fā)病機(jī)制雖未完全清楚,但已知谷氨酸AMPA受體亞型過(guò)分活躍是癲癇發(fā)作的重要原因。武田制藥公司的抗癲癇藥吡侖帕奈就是針對(duì)AMPA靶標(biāo)研制的,研制過(guò)程體現(xiàn)了以靶標(biāo)為核心的理念和實(shí)施途徑,從發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、確定候選化合物,到臨床研究和上市,緊密圍繞著對(duì)靶標(biāo)的活性和選擇性以及化合物的成藥性等內(nèi)容,成功地概念驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)優(yōu)化的合理性。 

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【文章目錄】：
1 研發(fā)背景
2 活性評(píng)價(jià)和先導(dǎo)化合物
3 結(jié)構(gòu)優(yōu)化
    3.1 對(duì)雜環(huán)2和4位苯基的變換
    3.2 噁二嗪環(huán)的變換
4 三苯基的變換
    4.1 確定母核位置的優(yōu)化基團(tuán)
    4.2 以化合物17為起點(diǎn)考察C3-芳環(huán)的電性和位阻效應(yīng)
    4.3 以化合物18為起點(diǎn)考察C3的芳環(huán)效應(yīng)
    4.4 固定C3為2′-氰苯基、N1為苯基,優(yōu)化C5取代基
    4.5 固定C3為2′-氰苯基、C5為2′-吡啶基,優(yōu)化N1取代基
5 候選化合物的確定和吡侖帕奈的上市
    5.1 體外高活性化合物的代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)活性的比較
    5.2 吡侖帕奈的批準(zhǔn)上市


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]吡侖帕奈對(duì)癲癇大鼠ERK/CREB/BDNF信號(hào)通路及認(rèn)知功能的影響[J]. 尤華琴,張延英,吳俊曉,劉前.  中國(guó)老年學(xué)雜志. 2022(15)
[2]首治癲癇患兒腦電圖指標(biāo)與血清熱休克蛋白70高遷移率族蛋白B1表達(dá)的相關(guān)性[J]. 孫明昌.  山西醫(yī)藥雜志. 2022(04)

碩士論文
[1]Verinurad和Perampanel的合成工藝改進(jìn)[D]. 邢坤.北京化工大學(xué) 2022



本文編號(hào)：3712787