對CCR2抑制劑PF-04136309的合成路線進行改進和優(yōu)化。以2-溴-5-氯吡啶、間三氟甲基苯甲酸、1,4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為起始原料,經(jīng)過縮合、親核加成、偶聯(lián)、脫保護、還原等7步反應制備PF-04136309。通過優(yōu)化合成路線,關鍵中間體4-羥基-4-[5-（2-嘧啶基）-2-吡啶基]環(huán)己酮的產(chǎn)率得到了較大幅度的提升,采用Suzuki-Miyaura反應代替鎳催化劑的使用避免了無水無氧反應條件,使后處理純化步驟較現(xiàn)有文獻簡化。通過優(yōu)化后的反應路線,PF-04136309的總產(chǎn)率達到44.9%（以2-溴-5-氯吡啶計）,較文獻報道總產(chǎn)率30.2%（以2,5-二溴吡啶計）有了較大幅度的提升。該合成方法具有原料易得、操作簡便、路線簡短、產(chǎn)率較高等優(yōu)點。 

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【文章目錄】：
1 實驗部分
    1.1 主要儀器與試劑
    1.2 實驗方法
        1.2.1 N-[3-(三氟甲基)苯甲酰]甘氨酸(3)的合成
        1.2.2 叔丁基{(S)-1-{{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}乙酰基}-3-吡咯基}氨基甲酸酯(4)的合成
        1.2.3 (S)-N-{[3-氨基-(1-吡咯基)]-2-乙氧基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5)的合成
        1.2.4 8-(5-氯-2-吡啶基)-1,4-二氧螺[4.5]-8-癸醇(8)的合成
        1.2.5 化合物9的合成
        1.2.6 化合物10的合成
        1.2.7 PF-04136309的合成
2 結果與討論
    2.1 化合物5的合成條件優(yōu)化
    2.2 反應溶劑對化合物8產(chǎn)率的影響
    2.3 化合物9的合成條件優(yōu)化
    2.4 化合物10的合成條件優(yōu)化
    2.5 反應時間對PF-04136309產(chǎn)率的影響
3 結論


【參考文獻】：
期刊論文
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[2]沙坦聯(lián)苯的高效合成[J]. 侯夢圓,楊建華,楊蘭,劉雷芳,姜海斌,李長旭,李瑩瑩,段璐瑤,李文波.  化學試劑. 2019(08)
[3]CC類趨化因子受體2在人內(nèi)皮細胞遷移中的作用[J]. 趙寧,趙俐杰.  遼寧醫(yī)學院學報. 2016(03)
[4]CCR2和CCL2與缺氧缺血性腦損傷的相關性研究進展[J]. 羅宇家,李如波,馬詩雨,呂孟妍.  法醫(yī)學雜志. 2016(01)



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