本文關(guān)鍵詞：布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的制備及體外評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本文選擇霧化吸入液體制劑為研究課題,并探究了該劑型的處方設(shè)計(jì)及體外評(píng)價(jià)方法。以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)維持治療的兩種常用藥物布地奈德(BN)和富馬酸福莫特羅(FM)為研究對(duì)象,以水為分散介質(zhì),將BN懸浮于其中,FM溶解于其中,制成復(fù)方霧化吸入混懸液,可使用自制呼吸啟動(dòng)式霧化器和市售PARI霧化器進(jìn)行霧化,并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的體外評(píng)價(jià)。首先建立了BN和FM的HPLC分析方法,包括含量測(cè)定方法和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法,并對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。然后進(jìn)行了處方篩選,并對(duì)優(yōu)選處方進(jìn)行穩(wěn)定性考察。以藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH值、霧滴粒徑分布為指標(biāo),篩選出比較適宜的處方為:BN 0.1%,FM 0.0045%,吐溫-80 0.01%,氯化鈉0.85%,檸檬酸0.03%,檸檬酸鈉0.06%以及EDTA-2Na0.01%,溶劑為水,超聲分散均勻或溶解后,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值5.0。對(duì)該制劑考察了25℃避光放置3個(gè)月,4℃避光放置6個(gè)月的穩(wěn)定性,制劑的外觀性狀、pH值、顆粒粒徑、藥物含量及有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化。最后對(duì)制劑進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。包括顯微鏡觀察、顆粒粒徑測(cè)定、霧化速率測(cè)定、空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布(APSD)的評(píng)價(jià)和微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)(FPF)的測(cè)定。其中APSD的評(píng)價(jià)采用TOF空氣動(dòng)力學(xué)粒徑譜儀進(jìn)行;藥物沉積量采用雙級(jí)撞擊器、新一代撞擊器(NGI)和安德森多級(jí)撞擊器(ACI)進(jìn)行。同時(shí)研究了溫度、氣流模式、吸氣流速、霧化器、口喉結(jié)構(gòu)等因素對(duì)藥物沉積的影響。通過(guò)控制上述各因素使制劑的體外評(píng)價(jià)與體內(nèi)過(guò)程更具相關(guān)性。體外評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果表明,制劑外觀均勻,輕搖后無(wú)沉淀,顯微鏡下觀察,顆粒分散均勻,無(wú)聚集現(xiàn)象;顆粒平均粒徑為(2.24±0.24)μm,顆粒粒徑小于5μm的有(98.2±0.62)%;借助自制霧化器進(jìn)行使用霧化速率適宜。TOF測(cè)定法當(dāng)中,混懸液霧化后霧滴的質(zhì)量中位徑(MMAD)值為(2.65±0.05)μm,幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)為2.37±0.06。雙級(jí)撞擊器試驗(yàn)中,隨吸氣流速的增加,兩種藥物的霧化器殘留量增加,FPF值減少,當(dāng)吸氣流速為15L/min時(shí),兩種藥物的FPF值為(22.13±3.22)%和(21.13±3.53)%。呼吸模擬模式下,使用自制霧化器試驗(yàn)兩種藥物的FPF值分別為(34.35±4.17)%和(33.63±5.75)%,而使用PARI霧化器試驗(yàn)兩藥物的FPF值為(23.31±1.03)%和(24.39±1.88)%。NGI試驗(yàn)中,隨著溫度的升高,兩種藥物的霧化器殘留量減少,FPF值增加,在37℃時(shí),兩種藥物的FPF值為(19.75±2.20)%和(21.28±4.43)%。呼吸模擬模式下,使用自制霧化器試驗(yàn)兩種藥物的FPF值為(30.29±2.93)%和(33.20±2.81)%,而使用PARI霧化器試驗(yàn)兩藥物的FPF值為(20.90±1.07)%和(22.25±1.62)%。ACI試驗(yàn)中,相同條件下,理想喉相比USP導(dǎo)管中藥物的殘留量大,呼吸模擬模式較連續(xù)霧化模式相比,藥物的口喉殘留量小。
【關(guān)鍵詞】：布地奈德 福莫特羅 霧化吸入 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布 微細(xì)粒子分?jǐn)?shù)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文縮寫(xiě)說(shuō)明9-13
• 第1章 緒論13-21
• 1.1 呼吸道特點(diǎn)及吸入制劑13-14
• 1.2 霧化吸入治療的研究進(jìn)展14-16
• 1.2.1 霧化器14-15
• 1.2.2 供霧化吸入用液體制劑15-16
• 1.3 供霧化器用的液體制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法16
• 1.4 呼吸道疾病及其治療藥物16-18
• 1.5 立題依據(jù)及意義18-19
• 參考文獻(xiàn)19-21
• 第2章 布地奈德和富馬酸福莫特羅分析方法的建立21-41
• 2.1 布地奈德和富馬酸福莫特羅的含量測(cè)定HPLC分析方法21-29
• 2.1.1 試劑與儀器21
• 2.1.1.1 儀器21
• 2.1.1.2 藥品與試劑21
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果21-29
• 2.1.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定21-22
• 2.1.2.2 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)22-24
• 2.1.2.3 線性與范圍24-26
• 2.1.2.4 回收率試驗(yàn)26-27
• 2.1.2.5 精密度試驗(yàn)27-28
• 2.1.2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)28
• 2.1.2.7 定量限與檢測(cè)限28-29
• 2.1.3 討論29
• 2.2 布地奈德和富馬酸福莫特羅的有關(guān)物質(zhì)HPLC分析方法29-38
• 2.2.1 試劑與儀器29-30
• 2.2.1.1 儀器29
• 2.2.1.2 藥品與試劑29-30
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果30-37
• 2.2.2.1 溶液的配制30-31
• 2.2.2.2 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)31
• 2.2.2.3 專(zhuān)屬性試驗(yàn)31-36
• 2.2.2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)36
• 2.2.2.5 BN和FM有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法36-37
• 2.2.3 討論37-38
• 2.3 本章小結(jié)38
• 參考文獻(xiàn)38-41
• 第3章 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的制備41-55
• 3.1 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的處方篩選41-47
• 3.1.1 試劑與儀器41
• 3.1.1.1 儀器41
• 3.1.1.2 藥品與試劑41
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法41-47
• 3.1.2.1 處方pH值的確定41-42
• 3.1.2.2 吐溫-80濃度的篩選42-43
• 3.1.2.3 緩沖鹽體系的篩選43-44
• 3.1.2.4 穩(wěn)定劑種類(lèi)的篩選44-45
• 3.1.2.5 穩(wěn)定劑濃度的篩選45-46
• 3.1.2.6 BN和FM霧化吸入混懸液的制備46-47
• 3.1.3 討論47
• 3.2 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的的穩(wěn)定性研究47-53
• 3.2.1 試劑與儀器47-48
• 3.2.1.1 儀器47
• 3.2.1.2 藥品與試劑47-48
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果48-53
• 3.2.2.1 考察指標(biāo)與方法48
• 3.2.2.2 穩(wěn)定性樣品的制備48
• 3.2.2.3 影響因素試驗(yàn)48-49
• 3.2.2.4 25℃條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)49-51
• 3.2.2.5 4℃條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)51-53
• 3.2.3 討論53
• 3.3 本章小結(jié)53
• 參考文獻(xiàn)53-55
• 第4章 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的體外評(píng)價(jià)55-73
• 4.1 試劑與儀器55-56
• 4.1.1 儀器55-56
• 4.2 試驗(yàn)方法56-69
• 4.2.1 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的微觀形態(tài)56
• 4.2.2 混懸液中顆粒粒徑56-57
• 4.2.3 布地奈德和富馬酸福莫特羅霧化吸入混懸液的霧化速率57-58
• 4.2.4 TOF測(cè)定法58-59
• 4.2.5 雙級(jí)撞擊器法59-62
• 4.2.6 NGI測(cè)定法62-64
• 4.2.7 ACI測(cè)定法64-69
• 4.3 討論69
• 4.4 本章小結(jié)69-70
• 參考文獻(xiàn)70-73
• 全文總結(jié)73-75
• 對(duì)進(jìn)一步工作的設(shè)想和建議75-77
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專(zhuān)利申請(qǐng)77-79
• 致謝79-80

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本文編號(hào)：366065