瘧疾是由按蚊叮咬或輸入攜帶瘧原蟲血液引起的一類高傳染性疾病,其臨床癥狀包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐等,如不及時治療可能危及生命。盡管臨床上使用的抗瘧疾藥物對瘧疾的防控不可或缺,但隨著長期廣泛使用甚至濫用,惡性瘧原蟲對抗瘧藥物產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。為克服耐藥性,研發(fā)新型抗瘧疾藥物勢在必行。吡唑類化合物具有包括抗瘧疾在內(nèi)的多種生物活性,且某些吡唑類藥物已廣泛用于臨床,故這類化合物引起了藥物化學(xué)家的持續(xù)關(guān)注。本文將歸納吡唑雜合體在抗瘧疾領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展,并討論此類化合物的構(gòu)-效關(guān)系。 

【文章來源】：中國抗生素雜志. 2020,45(10)CSCD

【文章頁數(shù)】：9 頁

【部分圖文】：

吡唑-嘧啶雜合體13～16的化學(xué)結(jié)構(gòu)

絕大多數(shù)吡唑-噻唑雜合體19(IC5 0=0.0 7 0～34.11μmol/L)具有潛在的體外抗CQS NF54和MDR K1惡性瘧原蟲活性，且某些雜合體活性可與氯喹(IC50=16和194nmol/L)相媲美，但均弱于青蒿琥酯(IC50=4和3nmol/L)[48-51]。SAR顯示，吡唑N-1位的芐基為高活性所必需，用甲基代替芐基或此位點(diǎn)無取代基將導(dǎo)致活性大幅下降。R位的取代基也與活性息息相關(guān)，且氨基優(yōu)于羥基，但進(jìn)一步修飾氨基如轉(zhuǎn)化成烷胺基或酰胺對活性不利。代表物19a(IC50=70和80nmol/L)不僅體外抗CQS NF54和MDR K1惡性瘧原蟲活性與氯喹相當(dāng)或更優(yōu)，而且在感染伯氏瘧原蟲的小鼠模型中也顯示出良好的療效。在單次口服給藥雜合體19a，劑量為100和200mg/kg時，寄生蟲血癥分別降低94%和99.4%。在口服給藥雜合體19a為50mg/kg時，給藥第9天寄生蟲血癥減少99.5%。該雜合體還具有良好的口服生物利用度(22mg/kg時，口服生物利用度為51%)、適宜的半衰期(3h)、高分布容積和高質(zhì)粒和血液清除率。顯然，該雜合體可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步研究。吡唑-苯并噻唑雜合體20(IC50=1.953～8.322μg/m L)具有潛在的體外抗CQS NF54惡性瘧原蟲活性，且活性與氯喹(IC50=1.3μg/m L)處于同一水平[52]。SAR顯示，向R1位引入供電子的甲基對活性有利，而吸電子的氟對活性不利。對R2位的取代基而言，吸電子基對活性有利，供電子基對活性不利。其中，雜合體20a,b(IC50=1.953和1.983μg/m L)的抗CQS NF54惡性瘧原蟲活性與氯喹相當(dāng)，可作為先導(dǎo)物進(jìn)一步優(yōu)化。

吡唑啉-喹啉雜合體10(IC50=0.015～4.646μmol/L)具有潛在的抗CQS惡性瘧原蟲活性，其中的6個雜合體10a～f(IC50=0.015～0.051μmol/L)活性更是在納摩爾級，且高于氯喹和奎寧(IC50=0.062和0.826μmol/L)[36]。而1,2,3-三氮唑連接的吡唑啉-喹啉雜合體11(IC50=53.7～425.8nmol/L)和12(IC50=77.0～3003.5nmol/L)也具有良好的體外抗CQR W2惡性瘧原蟲活性，且絕大多數(shù)雜合體的IC50在納摩爾級[37]。雜合體11的活性高于相應(yīng)的衍生物12，提示1,2,3-三氮唑與喹啉之間烷基連接子的長度與活性息息相關(guān)，且次乙基優(yōu)于次丙基。向R1位引入甲氧基可提高活性，如雜合體11a,b和12a(IC50=58.7,53.7和77.0nmol/L)的抗CQR W2惡性瘧原蟲活性與青蒿素(IC50=32.1nmol/L)處于同一水平，而是氯喹(IC50=150nmol/L)的2～3倍，值得進(jìn)一步研究。2 吡唑-嘧啶雜合體(圖2)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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