傳統(tǒng)的治療癌癥手段有:手術(shù)治療、化療、放療、激素療法、中藥療法等。其中化療是最多見且有效的手段之一�；熥鳛槿硇灾委煱┌Y的藥物,在發(fā)揮療效的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞有一定的損害,且腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性常常導(dǎo)致化療失敗,因此開發(fā)出具有靶向性、低毒副作用、患者方便的新型抗腫瘤藥物仍具有十分廣闊的前景。氟諾酮類抗菌藥因其具有抗菌活性好、耐藥率低、體內(nèi)分布廣、抗菌譜廣等優(yōu)良特性,在臨床上廣泛用于各種細(xì)菌感染的治療。氟諾酮抗菌藥的代表藥物有環(huán)丙沙星和諾氟沙星。氟喹諾酮是通過DNA促旋酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ來發(fā)揮抗菌作用。研究表明拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤重要的靶點(diǎn),且已有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑上市,如喜樹堿、依托泊苷、阿霉素和米托蒽醌等。構(gòu)效關(guān)系表明:氟喹諾酮C-3羧基被認(rèn)為是抗菌必不可少的基團(tuán),卻不是抗腫瘤必要的基團(tuán)。因此對(duì)氟喹酮類化合物進(jìn)行C-3位的修飾改造,有望將其抗菌作用轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤作用。靶向藥物因其具有副作用小、針對(duì)性強(qiáng)以及患者方便等諸多優(yōu)點(diǎn),成為了抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。其中小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑（PTK IS）的研究最為火熱。在小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑化合物的結(jié)構(gòu)類型中（喹啉類、嘧啶胺及嘧啶類、... 

【文章來源】：河南大學(xué)河南省

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

喹諾酮類化合物的基本骨架及腫瘤構(gòu)效關(guān)系

氟喹諾酮嘧啶衍生物的合成與抗腫瘤活性研究121.4.3嘧啶類酪氨酸激酶抑制劑作為一個(gè)高效藥效基團(tuán)，嘧啶及氨基嘧啶基團(tuán)在PTKIs中也大量存在，尤其在抗腫瘤方面起到顯著的治療作用，比如作用BCR-ABl的Imatinib、Erlotinib和Dasatinib在治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）方面有很好的療效[49]。作用JAK的Rusotinib[50]是諾華公司生產(chǎn)的第一個(gè)治療原發(fā)性骨髓纖維化癥（PMF）的藥物。作用VEGFR-2的Pazopanib是治療結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌的一線藥物。目前還有很多嘧啶類酪氨酸激酶抑制劑在研發(fā)中。Pazopanib[51]是一種小分子吲唑并嘧啶2,4-二氨基的泛激酶抑制劑，作用VEGFR-2，與VEGFR激酶家族成員具有良好的抑制活性，與酪氨酸激酶受體PDGFRβ和C–Kit關(guān)系密切。Pazopanib（圖1-8）的構(gòu)效關(guān)系表明[52]：2-氨基嘧啶和腺嘌呤口袋結(jié)合，吲唑和親脂性口袋結(jié)合，嘧啶N-1和C-2苯胺N-H能與VEGFR-2催化位點(diǎn)的Cys919的多肽骨架酰胺形成氫鍵的作用，說明嘧啶環(huán)的重要性。Pazopanib臨床用于治療腎細(xì)胞癌和軟組織肉瘤。臨床顯示其在體內(nèi)有廣譜的抗癌活性，并降低耐藥性。圖1-8帕唑帕尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439孫玉云[53]等人將兩類稠和脂環(huán)替換帕唑帕尼結(jié)構(gòu)的嘧啶環(huán)（圖1-9），設(shè)計(jì)合成了帕唑帕尼衍生物，大部分衍生物對(duì)酪氨酸激酶VEGFR、PDGFR-β、C–Kit和FGFR-1幾乎沒有活性，研究表明嘧啶環(huán)對(duì)帕唑帕尼起到非常重要的作用。圖1-9

第一章前言13Imatinib[54-55]是第一個(gè)上市的吡啶并嘧啶的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼（圖1-10）有三個(gè)結(jié)合口袋，吡啶并嘧啶部分與Met318鉸鏈殘基形成一個(gè)氫鍵，甲基占據(jù)一個(gè)疏水口袋，甲苯基氨基嘧啶的氨基與Thr315的守門員殘基形成一個(gè)氫鍵，末端的哌嗪苯基在變構(gòu)口袋，形成DFG的翻轉(zhuǎn)構(gòu)象，哌嗪胺與His361和Ile360形成雙配位離子相互作用。Imatinib在治療CML、GIST、NSCLC等實(shí)體瘤方面都有應(yīng)用。圖1-10伊馬替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)和它作用BCR-Abl的模型以及共晶結(jié)構(gòu)FormTrendsinPharmacologicalSciences,2015,36(7):422-439GauravJoshi[56]等人基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成了可逆的EGFR抑制劑嘧啶類衍生物（圖1-11），顯示了極好的抗癌活性，在肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞中，抑制細(xì)胞的范圍達(dá)了微摩爾水平（3.2-9μmol·mL－1）。其中a增加了亞G1期細(xì)胞死亡的數(shù)量。ab圖1-11宋攀攀[57]等人根據(jù)生物活性的亞拼接原理，以嘧啶環(huán)為基本母核，設(shè)計(jì)合成了一系列2,4,6-三取代的嘧啶衍生物（圖1-12），在體外對(duì)人類四種癌細(xì)胞MGC-803（胃癌細(xì)胞）、EC-109（食管癌細(xì)胞）、HepG2（肝癌細(xì)胞）和MDA-MB-231（乳腺癌細(xì)胞）進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。其中化合物B對(duì)MGC-803和MDA-MB-231IC50值分別為0.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]喹諾酮-唑雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展（一）[J]. 馬西燦,馮連順,劉明亮,郭慧元.  國(guó)外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)). 2019(03)
[2]喹諾酮雜合體的抗腫瘤活性研究進(jìn)展(二)[J]. 王奧雨,馮連順,劉明亮,郭慧元.  國(guó)外醫(yī)藥(抗生素分冊(cè)). 2019(03)
[3]2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及體外抗腫瘤活性研究[J]. 宋攀攀,栗娜,崔飛,辛景超,張孝松,曹欽坡,王超杰,戴文杰,孟祥川,劉夢(mèng),常通航,柳晴怡,孫月紅,可鈺,張秋榮,劉宏民.  有機(jī)化學(xué). 2017(10)
[4]喹諾酮類藥物母環(huán)合成及結(jié)構(gòu)修飾綜述[J]. 趙飛超,楊建鋒,賀文彪,董登峰,王裕豐.  山東化工. 2015(14)
[5]小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成研究進(jìn)展[J]. 趙迎春,張前軍,盧永仲,陳海燕.  化學(xué)研究. 2014(04)
[6]DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑[J]. 杜可杰,王憶,梁捷雯,計(jì)亮年,巢暉.  化學(xué)進(jìn)展. 2013(04)
[7]氟喹諾酮C3羧基等排體的合成及抗腫瘤抗菌活性Ⅰ.諾氟沙星酰腙衍生物[J]. 胡國(guó)強(qiáng),侯莉莉,王國(guó)強(qiáng),段楠楠,溫曉漪,曹鐵耀,黃文龍.  中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2012(04)
[8]喹諾酮抗腫瘤活性及構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 呂凱,馮連順,劉明亮,郭慧元.  中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2010(06)
[9]全球抗腫瘤藥研究新進(jìn)展[J]. 林能明.  中國(guó)藥房. 2010(14)
[10]喹諾酮類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J]. 王曉天,張建賓,雷英杰.  中國(guó)藥學(xué)雜志. 2004(12)

碩士論文
[1]氟喹諾酮C-3（繞丹寧不飽和酮）酰胺衍生物的合成與抗腫瘤活性研究[D]. 高留州.河南大學(xué) 2016
[2]基于Pazopanib的me-too類藥物的設(shè)計(jì)、合成及其激酶活性研究[D]. 孫玉云.華東理工大學(xué) 2013



本文編號(hào)：3606266