發(fā)布時(shí)間：2017-05-12 17:15

  本文關(guān)鍵詞：1，3，4-噻二唑類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類含有Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶。MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的大部分蛋白成分,清除了腫瘤細(xì)胞侵襲的障礙,在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起決定性作用,是此過程中的主要蛋白水解酶,因此MMPs作為靶點(diǎn)的腫瘤抑制劑的研究受到人們廣泛的關(guān)注。激活的MMPs與許多疾病的發(fā)生有關(guān),如:腫瘤、肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,動(dòng)脈粥樣硬化、牙周炎、主動(dòng)脈瘤等。根據(jù)MMPs作用底物以及酶的結(jié)構(gòu),將MMPs分為6類,包括明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、膠原酶、furin活化的MMP和其他分泌型MMP,其中,明膠酶(MMP-2,-9)與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。基于前人的研究,根據(jù)MMPs的三維空間結(jié)構(gòu)及酶-抑制劑復(fù)合物的結(jié)合模式,運(yùn)用半柔性對(duì)接的方法來模擬目標(biāo)化合物與靶酶的相互作用,進(jìn)行合理的全新藥物設(shè)計(jì),合成理想的能與酶催化結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的1,3,4-噻二唑衍生物類腫瘤抑制劑,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾:(1)在分子中引入不同體積的取代基,觀察不同的立體效應(yīng)對(duì)靶酶作用的影響,(2)在分子中引入不同的斥電子基和吸電子基,觀察不同的電性效應(yīng)對(duì)靶酶作用的影響。本文從整體上考慮了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)和靶酶催化結(jié)構(gòu)域活性中心的匹配性,且組成目標(biāo)化合物的片段均為具有抗腫瘤活性的片段。根據(jù)靶酶的結(jié)構(gòu)、藥物作用機(jī)制和結(jié)構(gòu)多樣性的原則,合成了22個(gè)結(jié)構(gòu)確定的目標(biāo)化合物。將不同取代的苯甲酸、苯乙酸、苯氧乙酸和硫代氨基脲在POCl3中縮合得到5位取代的1,3,4-噻二唑-2-胺類化合物;糠酸和氯化亞砜反應(yīng)得到糠酰氯;最后將兩種中間體縮合得到目標(biāo)化合物,結(jié)構(gòu)由IR、1H-NMR和ESI-MS確證,經(jīng)查詢本實(shí)驗(yàn)所合成的目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究共設(shè)計(jì)合成了22個(gè)目標(biāo)化合物,并對(duì)其進(jìn)行了體外活性測(cè)試,MMP-2,-9與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起決定性作用,因此進(jìn)行體外抑酶實(shí)驗(yàn)時(shí)針對(duì)這兩種酶進(jìn)行活性測(cè)試,初步測(cè)試結(jié)果表明多數(shù)目標(biāo)化合物對(duì)MMP-2,MMP-9有抑制活性,其中化合物A1,A21對(duì)MMP-2有中等強(qiáng)度的抑制活性,化合物A8,A9,A10對(duì)MMP-9有較強(qiáng)的抑制活性,抑制率分別為73.07%、71.45%和80.22%,這些化合物可用作MMPIs的先導(dǎo)物進(jìn)行研究。結(jié)論:我們?cè)O(shè)計(jì)、合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的1,3,4-噻二唑類衍生物,并對(duì)這些化合物進(jìn)行了體外活性測(cè)試,通過體外抑酶實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有開發(fā)潛力的目標(biāo)化合物,為開發(fā)活性更好的抗腫瘤藥物打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：基質(zhì)金屬蛋白酶 抑制劑 硫代氨基脲 糠酸
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第1章 前言9-18
• 1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分類9-10
• 1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的功能10-11
• 1.2.1 降解細(xì)胞外基質(zhì)10
• 1.2.2 促進(jìn)新生血管的形成10-11
• 1.2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附11
• 1.2.4 激活具有潛在活性的蛋白質(zhì)11
• 1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的結(jié)構(gòu)11-13
• 1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)13-18
• 1.4.1 異羥肟酸類14
• 1.4.2 反式異羥肟酸類14
• 1.4.3 非異羥肟酸類14-16
• 1.4.4 天然產(chǎn)物類16-17
• 1.4.5 非Zn2+結(jié)合基類17-18
• 第2章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)18-21
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)思路18-20
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成路線20-21
• 第3章 目標(biāo)化合物的合成21-32
• 3.1 儀器與試劑21-22
• 3.1.1 儀器21
• 3.1.2 試劑21-22
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分22-30
• 3.3 討論30-32
• 第4章 目標(biāo)化合物的活性評(píng)價(jià)32-37
• 4.1 目標(biāo)化合物抑制MMP-2、MMP-9 的活性試驗(yàn)32-34
• 4.1.1 原理32
• 4.1.2 主要材料與試劑32-33
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)方法33-34
• 4.2 活性評(píng)價(jià)34-37
• 第5章 總結(jié)與展望37-39
• 5.1 總結(jié)37
• 5.2 展望37-39
• 致謝39-40
• 參考文獻(xiàn)40-43
• 附錄 目標(biāo)化合物的IR，1H-NMR，，ESI-MS圖譜43-76
• 綜述76-86
• 參考文獻(xiàn)85-86

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 陳旭;王德良;楊海燕;王曉娟;王志萍;;采用熒光底物法檢測(cè)純生啤酒蛋白酶A方法的研究[J];釀酒科技;2009年04期

2 高凌雁;盧萍;李振;紀(jì)穆為;夏光明;;噻吩類氨肽酶N抑制劑的合成及初步活性[J];泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2009年01期

3 帥翔,孫霞,邵瑞琪,李榮;2-芳基-5-苯磺�；�-1,3,4-噻二唑化合物的合成[J];山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2002年02期

  本文關(guān)鍵詞：1，3，4-噻二唑類基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：360407