本論文以抗腫瘤藥物奧希替尼片和我國自主研發(fā)的1.1類新藥重組人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體注射液（SCT400）為研究對(duì)象,分別建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS）測(cè)定人血漿和腦脊液中奧希替尼的濃度,并使用二代測(cè)序技術(shù)分析了血漿和腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumour DNA,ctDNA）基因變異;建立了酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）分析人血清中SCT400和利妥昔單抗的藥物濃度和免疫原性,同時(shí)建立了UPLC-MS/MS法測(cè)定人血清中SCT400藥物濃度,比較兩種檢測(cè)方法一致性。上述研究的進(jìn)行為這兩種藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究以及治療藥物濃度監(jiān)測(cè)、藥效學(xué)等方面的研究提供了評(píng)價(jià)方法和合理用藥依據(jù)。主要研究?jī)?nèi)容分為兩個(gè)部分:第一部分:分析非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者血漿和腦脊液樣本中奧希替尼的藥物濃度及循環(huán)腫瘤DNA基因變異惡性腫瘤腦膜轉(zhuǎn)... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：144 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１－４患者診療及樣本收集過程??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１－４?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ?ａｎｄ?ｓａｍｐｌｅｓ?ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．??

圖１－２－１腦脊液樣本中５種基因突變的頻率隨時(shí)間呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化??ｉｇｕｒｅｌ－２－１?Ｔｈｅ?ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ?ａｌｌｅｌｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?（ＶＡＦ）?ｏｆ?ｆｉｖｅ?ｇｅｎｅｓ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ??ｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??同時(shí)分析上述４份腦脊液樣本的分子克隆分析（ｍＣｌｏｎｅ）結(jié)果（表１－２－４和圖??１－２－２），計(jì)算各分子克隆的權(quán)重，消除無臨床意義的累計(jì)，定量分析分子克隆負(fù)荷，??算?ｍＴＢＩ?的數(shù)值分別為?１５．６２°／。，３．９３％，１３．１６％?和?１６．４１％。??１－２－４腦脊液樣本中ｍＣｌｏｎｅ檢測(cè)結(jié)果??ａｂｌｅ?１－２－４?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｍＣｌｏｎｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??ｍＣｌｏｎｅ??Ｇｅｎｅ?Ｃｌｏｎｅ?Ｓｙｍｂｏｌ?ＣＨ〇ＶＳ?ｇｒｏｕｐ?７ｔｈ?８ｔｈ?１１ｔｈ?３０ｔｈ??Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?ＷｅｅｋｆｎＴＯＲ?ｃ．７２５７Ａ＞Ｔ?１?１５．６％?２．２％?４．１％?８．０％??

圖１－２－２腦脊液樣本中克隆負(fù)荷隨時(shí)間呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２－２?Ｔｈｅ?ｍＣｌｏｎｅ?ｏｆ?ｃｔＤＮＡ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ?ｔｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??５．腦脊液樣本中藥物濃度、ｃｔＤＮＡ基因突變頻率和ｍＴＢＩ與療效相關(guān)性分析??根據(jù)在治療期間患者頭顱ＭＲＩ、腦脊液細(xì)胞學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的結(jié)果，判斷者的治療療效，分析腦脊液樣本中藥物濃度、ｃｔＤＮＡ基因突變頻率和ｍＴＢＩ與療效相關(guān)性。??第１周（２０１６年９月３日）患者開始口服奧希替尼，以開始服藥為第１天，每７為一周，于第１周、第９周、第１１周和第３０周的第３天采集一次腦脊液和相應(yīng)的配的全血樣本。第６周、第７周、第８周和第１０周的第３天采集一次單獨(dú)的腦脊液樣本進(jìn)行了腦脊液樣本中奧希替尼藥物濃度的檢測(cè)（詳見第一章）及基因測(cè)序。??第１周（２０１６年９月８曰）頭部ＭＲＩ結(jié)果顯示：雙側(cè)額、頂葉皮層見沿腦溝分布條索狀異常信號(hào)影，右側(cè)顯著，Ｔ２ＷＩ／ＦＬＡＴＲ稍高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化，大同前相仿，傾向?yàn)槟X膜轉(zhuǎn)移，建議結(jié)合臨床并密切追隨。??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3564872