發(fā)布時間：2022-01-02 20:53

　　本論文以抗腫瘤藥物奧希替尼片和我國自主研發(fā)的1.1類新藥重組人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體注射液（SCT400）為研究對象,分別建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS）測定人血漿和腦脊液中奧希替尼的濃度,并使用二代測序技術(shù)分析了血漿和腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumour DNA,ctDNA）基因變異;建立了酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）分析人血清中SCT400和利妥昔單抗的藥物濃度和免疫原性,同時建立了UPLC-MS/MS法測定人血清中SCT400藥物濃度,比較兩種檢測方法一致性。上述研究的進行為這兩種藥物的臨床藥代動力學研究以及治療藥物濃度監(jiān)測、藥效學等方面的研究提供了評價方法和合理用藥依據(jù)。主要研究內(nèi)容分為兩個部分:第一部分:分析非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者血漿和腦脊液樣本中奧希替尼的藥物濃度及循環(huán)腫瘤DNA基因變異惡性腫瘤腦膜轉(zhuǎn)... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：144 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１－４患者診療及樣本收集過程??Ｆｉｇｕｒｅｌ－１－４?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓ?ｏｆ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ?ａｎｄ?ｓａｍｐｌｅｓ?ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．??

圖１－２－１腦脊液樣本中５種基因突變的頻率隨時間呈現(xiàn)動態(tài)變化??ｉｇｕｒｅｌ－２－１?Ｔｈｅ?ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ?ａｌｌｅｌｅ?ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ?（ＶＡＦ）?ｏｆ?ｆｉｖｅ?ｇｅｎｅｓ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ??ｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??同時分析上述４份腦脊液樣本的分子克隆分析（ｍＣｌｏｎｅ）結(jié)果（表１－２－４和圖??１－２－２），計算各分子克隆的權(quán)重，消除無臨床意義的累計，定量分析分子克隆負荷，??算?ｍＴＢＩ?的數(shù)值分別為?１５．６２°／。，３．９３％，１３．１６％?和?１６．４１％。??１－２－４腦脊液樣本中ｍＣｌｏｎｅ檢測結(jié)果??ａｂｌｅ?１－２－４?Ｔｈｅ?ｒｅｓｕｌｔｓ?ｏｆ?ｍＣｌｏｎｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??ｍＣｌｏｎｅ??Ｇｅｎｅ?Ｃｌｏｎｅ?Ｓｙｍｂｏｌ?ＣＨ〇ＶＳ?ｇｒｏｕｐ?７ｔｈ?８ｔｈ?１１ｔｈ?３０ｔｈ??Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?Ｗｅｅｋ?ＷｅｅｋｆｎＴＯＲ?ｃ．７２５７Ａ＞Ｔ?１?１５．６％?２．２％?４．１％?８．０％??

圖１－２－２腦脊液樣本中克隆負荷隨時間呈現(xiàn)動態(tài)變化??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２－２?Ｔｈｅ?ｍＣｌｏｎｅ?ｏｆ?ｃｔＤＮＡ?ｄｙｎａｍｉｃ?ｃｈａｎｇｅ?ｗｉｔｈ?ｔｉｍｅ?ｉｎ?ＣＳＦ．??５．腦脊液樣本中藥物濃度、ｃｔＤＮＡ基因突變頻率和ｍＴＢＩ與療效相關(guān)性分析??根據(jù)在治療期間患者頭顱ＭＲＩ、腦脊液細胞學和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的結(jié)果，判斷者的治療療效，分析腦脊液樣本中藥物濃度、ｃｔＤＮＡ基因突變頻率和ｍＴＢＩ與療效相關(guān)性。??第１周（２０１６年９月３日）患者開始口服奧希替尼，以開始服藥為第１天，每７為一周，于第１周、第９周、第１１周和第３０周的第３天采集一次腦脊液和相應的配的全血樣本。第６周、第７周、第８周和第１０周的第３天采集一次單獨的腦脊液樣本進行了腦脊液樣本中奧希替尼藥物濃度的檢測（詳見第一章）及基因測序。??第１周（２０１６年９月８曰）頭部ＭＲＩ結(jié)果顯示：雙側(cè)額、頂葉皮層見沿腦溝分布條索狀異常信號影，右側(cè)顯著，Ｔ２ＷＩ／ＦＬＡＴＲ稍高信號，增強掃描可見強化，大同前相仿，傾向為腦膜轉(zhuǎn)移，建議結(jié)合臨床并密切追隨。??

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3564872