癌癥一直以來都嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量,而目前開發(fā)出來的許多化療藥物在治療疾病的同時(shí),對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大的毒副作用。因此,開發(fā)高效、高親和力、副作用小的新型小分子靶向藥物用于腫瘤的治療具有重大意義。研究發(fā)現(xiàn),大麻素受體在多種癌細(xì)胞中高度表達(dá),當(dāng)大麻素激動(dòng)劑與大麻素受體結(jié)合后,激活相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路,通過抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管的生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。本課題以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為理論基礎(chǔ),通過對(duì)大麻素CB1受體三維結(jié)構(gòu)的深入研究,并以利莫那班為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)和合成了以1,3,4-噁二唑?yàn)槟负说?3個(gè)大麻素配體化合物。通過取代、縮合、環(huán)合等反應(yīng)合成目標(biāo)化合物,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,所合成的化合物均通過紅外光譜、核磁共振氫譜、電噴霧質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn),且經(jīng)查詢均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的全新化合物。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行體外初步活性篩選,發(fā)現(xiàn)化合物5f、7b、8e具有較好的抗腫瘤活性,均達(dá)到微摩爾級(jí)別,分別為27.6μM、46.2μM、54.4μM,其中化合物5f的IC₅₀值與陽性對(duì)照藥WIN55,212-2（30.6μM）相近,并進(jìn)一步對(duì)這三種優(yōu)勢(shì)化合物進(jìn)行分子... 

【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

大麻素CB1和CB2受體結(jié)構(gòu)示意圖

1.2.3 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)[18]CB1 和 CB2 兩種大麻素受體主要通過與 Gi/o抑制性蛋白偶聯(lián)來進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)（如圖 1-2），其中部分信號(hào)傳導(dǎo)通路是由 Gq/11 和 GS蛋白介導(dǎo)的，兩者區(qū)別在于 CB2 受體不能通過介導(dǎo) GS蛋白進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)大麻素受體激活 G 蛋白后，通過抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的作用來減少第二信使 cAMP 的產(chǎn)生，進(jìn)而影響下游信號(hào)通路；通過刺激磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，正向調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶 MAPKs 包括 p44/42、p38 激酶和 JNK 激酶的磷酸化來進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)；與 CB2 受體不同的是，CB1 受體還能阻斷 N 型和 P/Q 型 Ca2+離子通道（VGCC），并激活 A 型和 G 蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀離子通道（GIRK）。大麻素受體不僅與 G 蛋白偶聯(lián)，還能與β-arrestins、AP-3、GASP1 和 FAN 等多種非 G 蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用，但目前研究較少。此外，CB1 和 CB2 受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的另一種方式是以神經(jīng)酰胺為第二信號(hào)的非依賴性大麻素受體途徑，主要影響神經(jīng)酰胺的從頭合成和水解從而導(dǎo)致其含量積累的變化來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。

上調(diào)應(yīng)激蛋白 p8 和幾種下游應(yīng)激相關(guān)的基因如轉(zhuǎn)錄激活子 4（ATF-4）、核轉(zhuǎn)錄因子 CHOP 和假激酶（TRB3），從而引起細(xì)胞凋亡；通過激活 Raf1 蛋白激酶-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）信號(hào)級(jí)聯(lián)通路來抑制蛋白激酶 B（AKT）、c-Jun氨基末端激酶和 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）的活性來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而這些酶與細(xì)胞凋亡的過程密切相關(guān)；通過調(diào)節(jié) Raf1/MAPA 和 p38 信號(hào)通路共同介導(dǎo)下游半胱天冬酶（caspases）的活化，引起細(xì)胞凋亡；④相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)大麻素受體激動(dòng)劑是線粒體的一類抑制劑，可通過降低細(xì)胞氧氣消耗和改變細(xì)胞膜電位，從而增加過氧化氫的產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，同時(shí)細(xì)胞色素 C的釋放使線粒體產(chǎn)生去極化也能引起細(xì)胞凋亡。此外，通過阻斷細(xì)胞周期的循環(huán)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡也是抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一種重要途徑[31-33]，通過激活 ERK1/2 來誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白酶抑制劑 p27kip1介導(dǎo)的下游細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）信號(hào)傳導(dǎo)通路，來阻斷細(xì)胞周期的循環(huán)，同時(shí)還能激活由促凋亡基因 BAX 和 Bc12 介導(dǎo)的 caspases 活化途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此過程中，降低參與細(xì)胞周期循環(huán)的相關(guān)蛋白 cyclinD1、cyclinD1、cyclinE、DP、pRb 和調(diào)控啟動(dòng)子基因 E2F 的表達(dá)也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34, 35]。

【參考文獻(xiàn)】：
博士論文
[1]三氮唑酮、香豆素和喹啉二酮類大麻素Ⅱ型受體選擇性配體的設(shè)計(jì)、合成和活性評(píng)價(jià)[D]. 韓爽.浙江大學(xué) 2014



本文編號(hào)：3564306