本文關(guān)鍵詞：SIRT1新型小分子抑制劑的虛擬篩選及抗肝癌活性的初步研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)在惡性腫瘤中最常見且死亡率很高,全球惡性腫瘤死亡率位列第3,嚴(yán)重威脅人們的健康和生命。我國(guó)是HCC高發(fā)區(qū),流行病學(xué)資料顯示其高居我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第2位。目前肝切除和射頻消融是肝癌早期的常用治療手段,中晚期患者可采用肝動(dòng)脈化療栓塞、放化療等手段,但是術(shù)后患者極易復(fù)發(fā),放療、化療等也易使人產(chǎn)生耐藥性,預(yù)后較差。分子靶向抗腫瘤藥物在減少傳統(tǒng)化療藥物的全身性毒副作用和提高療效方面具有一定的優(yōu)越性,因此,HCC分子靶向藥物的開發(fā)在控制HCC的腫瘤增殖、延緩腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及提高患者生活質(zhì)量等方面均具有重要意義。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator1,SIRT1)與酵母SIR2同源,是一類依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的第Ⅲ類組蛋白去乙�；�。SIRT1定位于細(xì)胞核,胚胎早期含量豐富,并在成熟組織中表達(dá)廣泛,通過去乙�；揎椊M蛋白及多種非組蛋白來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá),參與細(xì)胞凋亡、分化、衰老、應(yīng)激耐受及能量代謝等多種重要的生理活動(dòng)。近年來(lái),許多研究表明SIRT1與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),尤其是SIRT1與HCC的關(guān)系引起了研究人員的廣泛關(guān)注。臨床研究發(fā)現(xiàn),SIRT1在HCC患者中異常高表達(dá),并可預(yù)測(cè)其不良預(yù)后。進(jìn)一步的研究表明,SIRT1在HCC細(xì)胞的增殖與腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用,且作用范圍廣泛,分子機(jī)制復(fù)雜。目前,以SIRT1這一新靶點(diǎn)抗肝細(xì)胞癌的治療藥物還未見有相關(guān)報(bào)道。因此,以STRTl為靶點(diǎn)的小分子抑制劑是創(chuàng)新抗肝細(xì)胞癌藥物開發(fā)的方向之一。研究目的本項(xiàng)目基于SIRT1受體,選取EX527、尼克酰胺與SIRT1蛋白的結(jié)合位點(diǎn),通過高通量虛擬篩選和分子模擬等方法,篩選出對(duì)接打分較高的小分子抑制劑,在此基礎(chǔ)上,再進(jìn)一步的篩選優(yōu)化、設(shè)計(jì)、合成,通過抑制肝癌細(xì)胞中SIRT1的高表達(dá),影響肝癌細(xì)胞的增殖,對(duì)其抗肝癌的活性進(jìn)行體內(nèi)外效應(yīng)實(shí)驗(yàn),為篩選及改造新型的以SIRT1為靶標(biāo)的抗肝癌活性抑制劑奠定良好的理論基礎(chǔ)。研究?jī)?nèi)容1.基于SIRT1受體的虛擬篩選(1)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)Drug Bank和Chem下載小分子化合物庫(kù),蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB下載SIRT1與配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(PDB:4I5I);(2)運(yùn)用分子對(duì)接等計(jì)算機(jī)虛擬篩選的方法,利用分子對(duì)接軟件Discovery Studio3.0、SYBYL2.0,進(jìn)行分子對(duì)接打分,選出其中與SIRT1活性口袋匹配度最高的小分子抑制劑;(3)分子動(dòng)力學(xué)模擬測(cè)定小分子抑制劑與SIRT1受體的結(jié)合親和力,確定潛在活性小分子抑制劑。2.體外抗肝癌活性研究(1)CCK-8法檢測(cè)HepG2、MDA-231、KM3、K562、Caski、A549、Hela、Jurkat細(xì)胞經(jīng)小分子抑制劑處理48h后的增殖抑制率,初步驗(yàn)證小分子抑制劑是否能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),并篩選出其對(duì)何種腫瘤細(xì)胞的增殖抑制最為明顯;(2)以肝癌細(xì)胞HepG2為靶細(xì)胞,CCK-8法比較小分子抑制劑與EX527、尼克酰胺、Sirtinol等SIRT1抑制劑對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖抑制率;(3)CCK-8法檢測(cè)SIRT1高表達(dá)的HepG2細(xì)胞、SIRT1低表達(dá)的Huh-7細(xì)胞及人肝細(xì)胞L02經(jīng)小分子抑制劑、陽(yáng)性對(duì)照藥物EX527處理48h后的增殖抑制率,初步驗(yàn)證虛擬篩選獲得的小分子抑制劑是否具有SIRT1特異性;(4)對(duì)經(jīng)過陽(yáng)性對(duì)照藥物EX527及小分子抑制劑處理48h后的HepG2細(xì)胞進(jìn)行Annexin V-FITC/PI雙染,檢測(cè)對(duì)HepG2細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。(5)Western blot法檢測(cè)經(jīng)不同濃度小分子抑制劑處理48h對(duì)HepG2細(xì)胞中SIRT1以及相關(guān)蛋白的表達(dá)情況的影響。3.體內(nèi)抗肝癌活性研究(1)選取5-7w齡的裸鼠40只,腋下接種成瘤,建立人肝癌HepG2及Huh-7裸鼠模型各20只,隨機(jī)分為對(duì)照組和給藥組,腹腔注射小分子抑制劑,每日觀察腫瘤的生長(zhǎng)情況;(2)處死裸小鼠,摘取瘤體,計(jì)算抑瘤率,對(duì)瘤體石蠟切片,免疫組化法檢測(cè)SIRT1、P450蛋白表達(dá)情況。研究成果1.以SIRT1(PDB ID:4I5I)為靶標(biāo),基于ADME/T性質(zhì)從Drug Bank和Chem數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出83745個(gè)化合物,然后使用surflex Dock篩選和分子模擬驗(yàn)證獲得SIRT1抑制劑小分子抑制劑T;分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算小分子抑制劑T與SIRT1活性位點(diǎn)結(jié)合后的結(jié)合自由能,證明小分子化合物T與SIRT1結(jié)合較為穩(wěn)定。2.通過CCK-8增殖抑制試驗(yàn),結(jié)果表明:小分子抑制劑T能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),尤其對(duì)SIRT1高表達(dá)的HepG2細(xì)胞增殖抑制最為明顯,并且與其余三種SIRT1抑制劑相對(duì)照,小分子抑制劑T對(duì)HepG2的抑制作用呈明顯的濃度與時(shí)間依賴關(guān)系。3.運(yùn)用Annexin V-FITC/PI雙染,流式細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果表明:不同濃度的小分子抑制劑T及陽(yáng)性對(duì)照藥物EX527對(duì)HepG2細(xì)胞均具有誘導(dǎo)凋亡的作用,但小分子抑制劑T處理后的細(xì)胞凋亡率遠(yuǎn)高于陽(yáng)性對(duì)照物EX527。4.Western blot法證實(shí):HepG2細(xì)胞中SIRT1蛋白表達(dá)隨小分子抑制劑T的濃度變化而變化,并且小分子抑制劑T對(duì)相關(guān)蛋白的表達(dá)也有一定影響。5.以高表達(dá)SIRT1的HepG2和低表達(dá)SIRT1的Huh-7肝癌細(xì)胞做為靶細(xì)胞,分別接種到裸鼠皮下,建立在體腫瘤模型,每日觀察腫瘤的生長(zhǎng)情況,結(jié)果表明:小分子抑制劑T對(duì)HepG2裸鼠模型的腫瘤具有更顯著的抑制活性,而對(duì)Huh-7裸鼠模型的腫瘤沒有抑制活性。6.處死裸小鼠,摘取瘤體,計(jì)算抑瘤率,結(jié)果表明小分子抑制劑T對(duì)HepG2裸鼠模型的抑瘤率明顯高于Huh-7裸鼠模型。7.選取瘤體做石蠟切片,免疫組化法檢測(cè)SIRT1、P450蛋白表達(dá)情況,結(jié)果表明:HepG2裸鼠模型給藥組的SIRT1蛋白表達(dá)較對(duì)照組低,而P450蛋白表達(dá)無(wú)明顯差異,Huh-7裸鼠模型給藥組與對(duì)照組SIRT1、P450蛋白表達(dá)均無(wú)明顯差異。研究結(jié)果表明本課題基于SIRT1受體,選取EX527、尼克酰胺與SIRT1蛋白的結(jié)合位點(diǎn),通過高通量虛擬篩選和分子模擬等方法,篩選出的小分子抑制劑T不僅在體外試驗(yàn)中能有效地抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡,在體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)HepG2裸鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)也具有顯著的抑制活性,Western blot試驗(yàn)證實(shí)小分子抑制劑T可以特異性的抑制肝癌細(xì)胞HepG2中SIRT1的表達(dá),故小分子化合物T有望作為抗腫瘤藥物,特別是抗HCC分子靶向藥物進(jìn)行研究。
【關(guān)鍵詞】：HCC SIRT1受體 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) HepG2細(xì)胞 增殖抑制 凋亡 Western blot 裸鼠模型
【學(xué)位授予單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96;R94
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-15
• 英文縮寫一覽表15-17
• 1. 引言17-25
• 1.1. 研究背景17-22
• 1.1.1. 肝癌及其治療現(xiàn)狀17-18
• 1.1.2. SIRT1及其抑制劑的研究進(jìn)展18-20
• 1.1.3. SIRT1與肝癌20
• 1.1.4. 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)20-21
• 1.1.5. 虛擬篩選21-22
• 1.1.6. 分子動(dòng)力學(xué)22
• 1.2. 研究目的及意義22
• 1.3. 研究?jī)?nèi)容及擬解決的關(guān)鍵問題22-24
• 1.3.1. 研究?jī)?nèi)容22-23
• 1.3.2. 擬解決的關(guān)鍵問題23-24
• 1.4. 主要技術(shù)路線24-25
• 2. 基于SIRT1受體的小分子抑制劑的虛擬篩選25-31
• 2.1. 小分子抑制劑的虛擬篩選25-26
• 2.1.1. 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源25
• 2.1.2. 實(shí)驗(yàn)軟件25
• 2.1.3. 實(shí)驗(yàn)流程及方法25-26
• 2.2. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-30
• 2.2.1. SIRT1受體蛋白的選擇及處理26
• 2.2.2. 分子對(duì)接虛擬篩選結(jié)果26-28
• 2.2.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析28-30
• 2.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析30-31
• 3. SIRT1小分子抑制劑T對(duì)細(xì)胞的增殖抑制效應(yīng)31-41
• 3.1. 實(shí)驗(yàn)材料31-33
• 3.1.1. 主要實(shí)驗(yàn)材料31
• 3.1.2. 主要試劑耗材31-32
• 3.1.3. 主要儀器設(shè)備32
• 3.1.4. 主要溶液配制32-33
• 3.2. 實(shí)驗(yàn)方法33-35
• 3.2.1. CCK-8 法檢測(cè)HepG2、Huh-7、MB-MDA231、L02、Jurkat、K562、He La、KM3、A549、Caski細(xì)胞增殖試驗(yàn)33-35
• 3.2.2. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析35
• 3.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-40
• 3.3.1. 小分子抑制劑T對(duì)HepG2、MDA-231、KM3、K562、Caski、A549、Hela、Jurkat細(xì)胞的增殖抑制35-37
• 3.3.2. Nicotinamide、EX-527、Sirtinol及小分子抑制劑T對(duì)HepG2細(xì)胞的增殖抑制37
• 3.3.3. 小分子抑制劑T對(duì)HepG2、Huh-7 細(xì)胞的增殖抑制37-38
• 3.3.4. 小分子抑制劑T對(duì)HepG2、L02細(xì)胞的增殖抑制38-39
• 3.3.5. 小分子抑制劑T處理HepG2細(xì)胞 48h后細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察39-40
• 3.4. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析40-41
• 4. SIRT1小分子抑制劑T對(duì)肝癌細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)41-47
• 4.1. 實(shí)驗(yàn)材料41
• 4.1.1. 主要試劑耗材41
• 4.1.2. 主要儀器設(shè)備41
• 4.1.3. 溶液的配制41
• 4.2. 實(shí)驗(yàn)方法41-43
• 4.2.1. 小分子抑制劑T誘導(dǎo)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡的流式細(xì)胞儀檢測(cè)41-42
• 4.2.2. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析42-43
• 4.3. Annexin V/PI雙染檢測(cè)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡的結(jié)果43-46
• 4.4. 結(jié)果分析46-47
• 5. SIRT1小分子抑制劑T在蛋白水平的驗(yàn)證47-55
• 5.1. 實(shí)驗(yàn)材料47-48
• 5.1.1. 主要試劑耗材47
• 5.1.2. 主要抗體47-48
• 5.1.3. 主要試劑配制48
• 5.2. 實(shí)驗(yàn)方法48-52
• 5.2.1. 蛋白樣品的提取48-49
• 5.2.2. BCA試劑盒測(cè)定蛋白濃度49-50
• 5.2.3. 電泳上樣的樣品準(zhǔn)備50
• 5.2.4. SDS-PAGE凝膠配制50
• 5.2.5. 上樣與電泳50-51
• 5.2.6. 轉(zhuǎn)膜51
• 5.2.7. 封閉51
• 5.2.8. 一抗孵育51
• 5.2.9. 二抗孵育51
• 5.2.10. 化學(xué)發(fā)光51-52
• 5.2.11. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析52
• 5.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-53
• 5.4. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析53-55
• 5.4.1. 不同濃度藥物處理HepG2細(xì)胞 48h后對(duì)SIRT1蛋白表達(dá)的影響53-54
• 5.4.2. 不同濃度藥物處理HepG2細(xì)胞 48h后對(duì)P53蛋白表達(dá)的影響54
• 5.4.3. 不同濃度藥物處理HepG2細(xì)胞 48h后對(duì)C-Jun蛋白表達(dá)的影響54
• 5.4.4. 不同濃度藥物處理HepG2細(xì)胞 48h后對(duì)CYP3A4蛋白表達(dá)的影響54-55
• 6. SIRT1小分子抑制劑T在裸鼠模型的抗肝癌活性研究55-67
• 6.1. 實(shí)驗(yàn)材料55-56
• 6.1.1. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物55
• 6.1.2. 細(xì)胞株55
• 6.1.3. 主要試劑55-56
• 6.1.4. 實(shí)驗(yàn)器材56
• 6.1.5. 主要試劑配制56
• 6.2. 實(shí)驗(yàn)方法56-59
• 6.2.1. 兩種人肝癌細(xì)胞HepG2、Huh-7 的復(fù)蘇、培養(yǎng)及傳代56-57
• 6.2.2. 臺(tái)盼藍(lán)染色計(jì)數(shù)活細(xì)胞57-58
• 6.2.3. HepG2、Huh-7 人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠模型的建立及分組58
• 6.2.4. 每日測(cè)量并計(jì)算荷瘤裸鼠模型瘤體體積變化58
• 6.2.5. HepG2、Huh-7 兩種人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠的瘤體病理切片與免疫組化分析.58-59
• 6.2.6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析59
• 6.3. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果59-65
• 6.3.1. HepG2與Huh-7 人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠組組間的瘤體體積變化59-61
• 6.3.2. HepG2人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠組組間的瘤體體積變化61
• 6.3.3. 計(jì)算抑瘤率61-62
• 6.3.4. HepG2、Huh-7 兩種人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠組的瘤體病理切片與免疫組化分析62-63
• 6.3.5. HepG2人肝癌細(xì)胞荷瘤裸鼠組的瘤體病理切片與免疫組化分析63-65
• 6.4. 結(jié)果分析65-67
• 7. 全文總結(jié)67-69
• 7.1. 課題概述67-68
• 7.2. 課題創(chuàng)新點(diǎn)68
• 7.3. 課題存在的問題68
• 7.4. 課題展望68-69
• 致謝69-71
• 參考文獻(xiàn)71-75
• 附錄75-78
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及取得的研究成果78-79

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9 劉飛揚(yáng);基于高能量功能細(xì)胞庫(kù)篩選的新型選擇性激酶小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及生物機(jī)制研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2016年

10 劉安;PD-1/PD-L1通路小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)[D];吉林大學(xué);2016年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 董燕;以Wnt信號(hào)通路Porcupine蛋白為靶點(diǎn)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];蘇州大學(xué);2016年

2 季鵬;STAT3信號(hào)通路小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物研究[D];蘇州大學(xué);2016年

3 王志茹;LSD1小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2016年

4 姜俊婕;喹唑啉酮及Bromodomain小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];云南大學(xué);2016年

5 吳云龍;一種EZH2小分子抑制劑的計(jì)算機(jī)輔助篩選、設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D];上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;2015年

6 閔嘯;蓽拔酰胺構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制研究與Keap1-Nrf2小分子抑制劑優(yōu)化設(shè)計(jì)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

7 丁雪壘;SIRT1新型小分子抑制劑的虛擬篩選及抗肝癌活性的初步研究[D];重慶理工大學(xué);2016年

8 侯麗;蛋白酪氨酸磷酸酶PTPσ小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)理研究[D];華東師范大學(xué);2011年

9 馮旭;CDC25B小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及評(píng)價(jià)[D];蘭州大學(xué);2008年

10 陳清斌;小分子抑制劑與Mcl-1蛋白作用模式及分子優(yōu)化的研究[D];大連理工大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：SIRT1新型小分子抑制劑的虛擬篩選及抗肝癌活性的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：354868