阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD）是一種不可逆的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性大腦疾病,目前尚無(wú)有效的治療方法。近年來(lái)小干擾RNA（Small interfering RNA,si RNA）藥物由于其良好的靶向基因沉默效果,在疾病的治療方面,越來(lái)越引起人們的重視。但si RNA的遞送面臨著諸如血腦屏障（Blood Brain Barrier,BBB）、血液穩(wěn)定性差等挑戰(zhàn),制約著si RNA用于阿爾茨海默癥的治療。基于此,我們?cè)谶@里設(shè)計(jì)了一種半乳糖修飾的高分子遞送載體,該載體與si RNA通過(guò)多重作用力形成高血液穩(wěn)定性的si RNA納米藥物;同時(shí)納米藥物表面的半乳糖通過(guò)識(shí)別BBB上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Glucose transporter type 1,Glut1）,可有效介導(dǎo)該納米藥物穿過(guò)BBB。該納米藥物裝載特異性靶向β-分泌酶1（β-secreatase 1,BACE1）的si RNA后,可用于阿茨海默癥的治療。首先,通過(guò)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合法（Reversible addition-fragmentation chain transfer polymerizat... 

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基于Aβ級(jí)聯(lián)假設(shè)的Aβ靶向策略[20]

到大腦的特異性和選擇性的膜轉(zhuǎn)運(yùn)和各種化合物從大腦到血液的主動(dòng)流出的生理功能[59]。在血腦屏障中表達(dá)的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被認(rèn)為在為大腦提供許多必需營(yíng)養(yǎng)素方面起著關(guān)鍵作用[60,61]。大量的類溶質(zhì)載體（SoluteCarrier,SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)體，利用易化擴(kuò)散或次級(jí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)能量和能量相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素[56]。血腦屏障具有載體作用，主要由SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CentralNervousSystem,CNS）的營(yíng)養(yǎng)和能量供應(yīng)，從血液中攝取葡萄糖和氨基酸到大腦。因此，各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血腦屏障中表達(dá)水平較高[62,63]。圖1-2為腦實(shí)質(zhì)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的血腦屏障CMT系統(tǒng)[64]。近年來(lái)，人們對(duì)納米藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行了廣泛研究，致力于開(kāi)發(fā)該系統(tǒng)以克服血腦屏障的障礙[65]。血腦屏障中豐富的SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白暗示了載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（CarrierMediatedTransport,CMT，如圖1-2）在腦靶向給藥中的重要作用[66]。這些SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血腦屏障上的高表達(dá)，使其成為納米藥物傳遞系統(tǒng)通過(guò)血腦屏障的理想靶點(diǎn)。許多相關(guān)的特異性底物已經(jīng)被用于功能化納米藥物傳遞系統(tǒng)，以增強(qiáng)腦靶向藥物傳遞[63]。1.3.3細(xì)胞攝取及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)困難裸siRNA對(duì)特定的腦細(xì)胞和組織沒(méi)有特異性，通常需向病變組織提供更多的治療劑量，以滿足有效治療的最低劑量要求，這對(duì)正常腦組織造成了嚴(yán)重的副作用。此外，裸siRNA在脂質(zhì)雙分子層細(xì)胞膜上的內(nèi)吞作用較差，也是急需解決的問(wèn)題[67]。細(xì)胞膜只允許小于1000Da的小的、中性的、輕度疏水的分子被動(dòng)地穿過(guò)，而裸siRNA則是親

1緒論7水的、且?guī)в写罅控?fù)電荷，毫無(wú)疑問(wèn)，沒(méi)有進(jìn)入細(xì)胞的能力。最后，即使siRNA成功了進(jìn)入細(xì)胞后，它不能從內(nèi)涵體中逃離，參與胞質(zhì)RNAi機(jī)制[68]。這些障礙嚴(yán)重限制了siRNA藥物在腦疾病治療中的應(yīng)用，因此需要發(fā)展新的辦法。1.4納米藥物在siRNA治療中的優(yōu)勢(shì)為了克服這些問(wèn)題，適當(dāng)設(shè)計(jì)具有多功能化的納米載體，提供一種保護(hù)siRNA不被降解、跨越BBB的同時(shí)，能夠有效被靶向細(xì)胞內(nèi)吞并有效介導(dǎo)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)是急切需要的。近年來(lái)，納米材料因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性能在藥物遞送領(lǐng)域備受人們關(guān)注。納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)上的巨大潛力諸如生物相容性、低毒性、伸展性等特性吸引了研究人員的廣泛專注。納米顆粒的潛在優(yōu)勢(shì)包括：不需要改變藥物分子結(jié)構(gòu)的前提下，具有改善藥物的藥理性質(zhì)的能力，通過(guò)以組織或細(xì)胞特異性方式靶向遞送藥物來(lái)增強(qiáng)治療功效，納米顆粒可跨越上皮和內(nèi)皮細(xì)胞等一系列生物屏障進(jìn)行藥物遞送，同時(shí)納米顆粒具有遞送具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的治療劑以及核酸類藥物的能力。納米技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞領(lǐng)域，通過(guò)將各種治療劑配制成生物相容性納米結(jié)構(gòu)或納米復(fù)合材料，如偶聯(lián)物、脂質(zhì)體、納米顆粒、納米膠囊和膠束系統(tǒng)，構(gòu)建納米藥物傳遞系統(tǒng)[69]，用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療（如圖1-3）。在過(guò)去的幾十年里，納米給藥系統(tǒng)在提高給藥效率、生物利用度和體內(nèi)藥物穩(wěn)定性方面做出了巨大貢獻(xiàn)[70]。圖1-3不同類型的NP及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用[71]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]A multi-functional nanoplatform for efficacy tumor theranostic applications[J]. Jinjin Shi,Hongling Zhang,Zhaoyang Chen,Lihua Xu,Zhenzhong Zhang.  Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017(03)



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