目的:單胺氧化酶抑制劑（MAOI）在治療抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。目前,MAOI存在的主要問題是毒性和選擇性差,因此,設(shè)計合成選擇性和可逆的MAOI是當(dāng)前研究的熱點。課題組前期獲得的高活性鹵酚2,4’,5’-三羥基-5,2’-二溴二苯甲酮（LM49）在心腦血管方面具有多種藥理活性,其主要機制是抗氧化應(yīng)激和抗炎,與神經(jīng)方面疾病的發(fā)病機理高度契合。因此,本論文以LM49為先導(dǎo)化合物,在其結(jié)構(gòu)上引入MAOI的重要藥效母核2-吡唑啉,設(shè)計合成系列三苯基吡唑甲酮類氯酚,考察其體外的單胺氧化酶抑制活性,并探討其對6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)損傷的SH-SY5Y細(xì)胞的保護(hù)作用,以期找到高活性、高選擇性、可逆性的單胺氧化酶抑制劑。方法:以甲氧基和氯取代的苯乙酮和苯甲醛為原料,經(jīng)克萊森施密特反應(yīng)、合環(huán)反應(yīng)、三溴化硼脫甲基合成目標(biāo)化合物;采用紫外分光光度法篩選其對MAO的體外抑制活性及對酶抑制的可逆性;采用MTT法考察其對6-OHDA誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用;采用流式細(xì)胞儀檢測其對6-OHDA誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞氧化損傷的ROS水平。結(jié)果:共合成了32個目標(biāo)化合物和32... 

【文章來源】：山西醫(yī)科大學(xué)山西省

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

小分子設(shè)計思路以不同位置甲氧基或氯取代的苯乙酮和氯取代的苯甲醛為原料，在NaOH的催

2216224;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H, Pyrazole-3-Ar-3-, 2H, -CO-Ar-2, 6-H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H, Pyrazole-5-Ar-3-H)z, 1H, Pyrazole-5-Ar-5-H), 7.26-7.13 (m, 2H, Pyrazole-3-Ar-2, 2.1 Hz, 1H, Pyrazole-5-Ar-6-H), 6.90-6.82 (m, 2H, -CO-Ar-3, 5-HH, Pyrazole-3-Ar-5-H), 5.88 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H, Pyrazole 11.9 Hz, 1H, Pyrazole-4-Ha), 2.99 (dd, J = 17.8, 5.4 Hz, 1H, Pyraz0 MHz, DMSO) 164.5, 160.1, 155.0, 148.2, 145.5, 138.6, 132.5127.9, 124.6, 122.2, 119.5, 115.54, 114.4×2, 113.2, 58.1, 56.1. ES+H]+30). HR-MS (ESI) calcd for C22H17ClN2O4[M-H]-: 441.04IR(ATR) v(cm-1): 3124, 3011, 1602, 1581, 1456, 1323, 1098, 1010和酮的制備

山西醫(yī)科大學(xué)（博）碩士學(xué)位論文和酮由苯乙酮與苯甲醛經(jīng)克萊森施密特反應(yīng)得到，如圖 1-下，含有α-氫的苯乙酮形成烯醇負(fù)離子進(jìn)攻苯甲醛，與羰基親-不飽和酮。反應(yīng)中選擇將苯乙酮緩慢加入加入苯甲醛中可以合[19]，反應(yīng)溶劑控制在 20 mL 乙醇溶液中加入 1 mL 質(zhì)量百分應(yīng)產(chǎn)率最高，該反應(yīng)應(yīng)該控制稀堿條件，防止苯甲醛在強堿應(yīng)。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]溴代甲氧基二苯甲酮咪唑類化合物的合成及對過氧化氫致EA. hy 926細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J]. 宋婷,孔德朋,王勤金,馮秀娥,李青山.  應(yīng)用化學(xué). 2017(07)
[2]帕金森病氧化應(yīng)激機制及抗氧化藥物治療進(jìn)展[J]. 孟凜冽,李峰,傘勇智,馬翊竑.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2015(02)
[3]單胺氧化酶抑制劑在臨床方面的應(yīng)用[J]. 孫楷,孫凡,朱亮.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展. 2014(06)
[4]同步輻射顯微紅外光譜研究6-OHDA誘導(dǎo)帕金森病細(xì)胞模型[J]. 朱紅艷,裴虓,吳凌燕,戚澤明,王玉銀,劉波,周厚廣.  光譜學(xué)與光譜分析. 2013(03)
[5]苯基呋喃-2-甲酮類化合物的合成及其抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖活性[J]. 鄭飛浪,班樹榮,馮秀娥,趙承孝,李青山.  中國藥物化學(xué)雜志. 2011(04)
[6]單胺氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 宋明貴,何秉踴,韓雋,朱勍.  浙江化工. 2011(04)
[7]新型鹵酚類化合物的合成及其體外抗氧化活性[J]. 趙萬一,馮秀娥,班樹榮,李青山.  中國藥物化學(xué)雜志. 2010(04)
[8]單胺氧化酶B抑制劑在治療帕金森病中的研究[J]. 張克忠,蔣雨平.  中國臨床神經(jīng)科學(xué). 2008(02)
[9]單胺氧化酶B抑制劑對帕金森病的治療作用[J]. 張瑜,胡林森,王秋艷.  臨床薈萃. 2006(13)

碩士論文
[1]基于分子片段的MAO-B選擇性抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究[D]. 張興星.合肥工業(yè)大學(xué) 2017
[2]刺參多糖對6-OHDA誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及機制研究[D]. 崔寧珊.山東大學(xué) 2016
[3]N-取代吡唑啉類化合物的合成研究[D]. 隋雪燕.山東師范大學(xué) 2015
[4]茶葉提取物對6-OHDA誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞保護(hù)作用[D]. 胡雅瓊.西南大學(xué) 2014
[5]MAO抑制藥物篩選模型的建立及其應(yīng)用[D]. 張萬萍.重慶醫(yī)科大學(xué) 2013
[6]四氫異喹啉類單胺氧化酶抑制劑的合成及其活性研究[D]. 曾慶東.重慶醫(yī)科大學(xué) 2013
[7]新型酪氨酸酶抑制劑篩選及其活性測試[D]. 陳玲娟.中南林業(yè)科技大學(xué) 2012
[8]原花青素抑制白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡[D]. 尹夢虹.大連醫(yī)科大學(xué) 2016
[9]Cathepsin L在6-OHDA損傷SH-SY5Y細(xì)胞中的作用[D]. 項蓓.蘇州大學(xué) 2009



本文編號：3525850