內(nèi)嗎啡肽（EM-1和EM-2）是μ-阿片受體的內(nèi)源性配體,具有較高的受體親和性和選擇性。EMs在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)具有很強的鎮(zhèn)痛作用且伴隨較小的副作用,但仍具有很多缺點限制其在臨床上的應(yīng)用。因此很多學者致力于對內(nèi)嗎啡肽的結(jié)構(gòu)進行修飾改造,使其鎮(zhèn)痛活性提高且阿片副作用減小,早日替代嗎啡成為臨床治療慢性及神經(jīng)性疼痛的藥物。本論文研究內(nèi)嗎啡肽C-末端酰肼化修飾的類似物EM-1-NHNH₂和EM-2-NHNH₂在小鼠脊髓水平上的鎮(zhèn)痛活性,作用機制及耐受性,并利用SNI模型進一步研究EMs及類似物的抗神經(jīng)性疼痛作用,為開發(fā)新型的臨床鎮(zhèn)痛類藥物提供實驗數(shù)據(jù)。在小鼠熱輻射爪收縮實驗中,利用縮爪閾值計算產(chǎn)生最大鎮(zhèn)痛效用的百分比和ED₅₀值,并繪制劑量-效應(yīng)曲線,比較EMs及類似物在脊髓水平上的鎮(zhèn)痛效果。然后利用多種特異性阿片受體拮抗劑,判斷酰肼化修飾是否改變了EMs的阿片作用機制。測定藥物的鎮(zhèn)痛活性后比較短時間內(nèi)重復給藥是否產(chǎn)生耐受性,繪制急性耐受曲線并測定耐受系數(shù)。本實驗還利用神經(jīng)損傷模型研究EMs和類似物鞘內(nèi)給藥后的抗神經(jīng)性疼痛作用... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學黑龍江省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：58 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

內(nèi)嗎啡肽1和內(nèi)嗎啡肽2的化學結(jié)構(gòu)

同濃度下的抗急性通能力。鎮(zhèn)痛活性計算為最大分級劑量反應(yīng)程序用于產(chǎn)生 ED50值和 95％的置物通過鞘內(nèi)給藥鎮(zhèn)痛的阿片機制，μ1-阿片受體、片受體的特定阿片受體拮抗劑與 EM-1、EM-2 及混合，以生理鹽水為對照組，在輻射熱爪縮回試驗阿片受體拮抗劑和肽的共同給藥的拮抗作用。 EMs 及類似物的藥物耐受性，為了評估 EM-1，EM-2 及其類似物 EM-1-NHN耐受性的傾向，本實驗還進行了急性藥物耐受性鞘內(nèi)給藥之前 1 小時用單次注射 EM-1，EM-110nmol，i.t.）或生理鹽水預(yù)處理小鼠組。1 小時量，0.3-30nmol）再次給藥，通過評估 i.t.后的鎮(zhèn)發(fā)展。在兩次均給藥和第一次注射生理鹽水第二測定鎮(zhèn)痛的最大可能效應(yīng)及 ED50值，并計算藥嗎啡肽類似物的藥物耐受性是否有所改善。

當其狀態(tài)比較穩(wěn)定時再進行實驗。如圖2-1b 所示，本研究測定小鼠的疼痛閾值采用的方法是利用 von frey 纖維筆，從最低刺激強度開始，依次遞增，記錄可使小鼠產(chǎn)生疼痛感覺的數(shù)值。因為 SNI 模型中保留的腓腸神經(jīng)支配的是小鼠腳掌的外側(cè)緣邊，因此實驗的具體方法是利用纖維筆刺激小鼠后爪掌的外側(cè)，當筆彎曲 30 度時判斷小鼠是否有疼痛反應(yīng)，即是否會引起后爪的收縮和身體的移動。若機械刺激后小鼠反應(yīng)明顯，則為陽性反應(yīng)，每種纖維筆測試五次，每次間隔 5 s 左右，其中有一次引起小鼠后爪的收縮即為陽性，記錄數(shù)據(jù)及引起反應(yīng)的纖維筆的克數(shù)，以便日后進行統(tǒng)計分析。SNI 模型先測定小鼠機械疼痛的基礎(chǔ)值，再進行鞘內(nèi)給藥 EMs 及類似物，之后每隔五分鐘利用von frey 纖維測定一次

【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3525830