內(nèi)嗎啡肽（EM-1和EM-2）是μ-阿片受體的內(nèi)源性配體,具有較高的受體親和性和選擇性。EMs在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用且伴隨較小的副作用,但仍具有很多缺點(diǎn)限制其在臨床上的應(yīng)用。因此很多學(xué)者致力于對(duì)內(nèi)嗎啡肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造,使其鎮(zhèn)痛活性提高且阿片副作用減小,早日替代嗎啡成為臨床治療慢性及神經(jīng)性疼痛的藥物。本論文研究?jī)?nèi)嗎啡肽C-末端酰肼化修飾的類似物EM-1-NHNH₂和EM-2-NHNH₂在小鼠脊髓水平上的鎮(zhèn)痛活性,作用機(jī)制及耐受性,并利用SNI模型進(jìn)一步研究EMs及類似物的抗神經(jīng)性疼痛作用,為開發(fā)新型的臨床鎮(zhèn)痛類藥物提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。在小鼠熱輻射爪收縮實(shí)驗(yàn)中,利用縮爪閾值計(jì)算產(chǎn)生最大鎮(zhèn)痛效用的百分比和ED₅₀值,并繪制劑量-效應(yīng)曲線,比較EMs及類似物在脊髓水平上的鎮(zhèn)痛效果。然后利用多種特異性阿片受體拮抗劑,判斷酰肼化修飾是否改變了EMs的阿片作用機(jī)制。測(cè)定藥物的鎮(zhèn)痛活性后比較短時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥是否產(chǎn)生耐受性,繪制急性耐受曲線并測(cè)定耐受系數(shù)。本實(shí)驗(yàn)還利用神經(jīng)損傷模型研究EMs和類似物鞘內(nèi)給藥后的抗神經(jīng)性疼痛作用... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

內(nèi)嗎啡肽1和內(nèi)嗎啡肽2的化學(xué)結(jié)構(gòu)

同濃度下的抗急性通能力。鎮(zhèn)痛活性計(jì)算為最大分級(jí)劑量反應(yīng)程序用于產(chǎn)生 ED50值和 95％的置物通過(guò)鞘內(nèi)給藥鎮(zhèn)痛的阿片機(jī)制，μ1-阿片受體、片受體的特定阿片受體拮抗劑與 EM-1、EM-2 及混合，以生理鹽水為對(duì)照組，在輻射熱爪縮回試驗(yàn)阿片受體拮抗劑和肽的共同給藥的拮抗作用。 EMs 及類似物的藥物耐受性，為了評(píng)估 EM-1，EM-2 及其類似物 EM-1-NHN耐受性的傾向，本實(shí)驗(yàn)還進(jìn)行了急性藥物耐受性鞘內(nèi)給藥之前 1 小時(shí)用單次注射 EM-1，EM-110nmol，i.t.）或生理鹽水預(yù)處理小鼠組。1 小時(shí)量，0.3-30nmol）再次給藥，通過(guò)評(píng)估 i.t.后的鎮(zhèn)發(fā)展。在兩次均給藥和第一次注射生理鹽水第二測(cè)定鎮(zhèn)痛的最大可能效應(yīng)及 ED50值，并計(jì)算藥嗎啡肽類似物的藥物耐受性是否有所改善。

當(dāng)其狀態(tài)比較穩(wěn)定時(shí)再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如圖2-1b 所示，本研究測(cè)定小鼠的疼痛閾值采用的方法是利用 von frey 纖維筆，從最低刺激強(qiáng)度開始，依次遞增，記錄可使小鼠產(chǎn)生疼痛感覺(jué)的數(shù)值。因?yàn)?SNI 模型中保留的腓腸神經(jīng)支配的是小鼠腳掌的外側(cè)緣邊，因此實(shí)驗(yàn)的具體方法是利用纖維筆刺激小鼠后爪掌的外側(cè)，當(dāng)筆彎曲 30 度時(shí)判斷小鼠是否有疼痛反應(yīng)，即是否會(huì)引起后爪的收縮和身體的移動(dòng)。若機(jī)械刺激后小鼠反應(yīng)明顯，則為陽(yáng)性反應(yīng)，每種纖維筆測(cè)試五次，每次間隔 5 s 左右，其中有一次引起小鼠后爪的收縮即為陽(yáng)性，記錄數(shù)據(jù)及引起反應(yīng)的纖維筆的克數(shù)，以便日后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。SNI 模型先測(cè)定小鼠機(jī)械疼痛的基礎(chǔ)值，再進(jìn)行鞘內(nèi)給藥 EMs 及類似物，之后每隔五分鐘利用von frey 纖維測(cè)定一次

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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