研究降糖化合物L(fēng)GT-6在人、比格犬、大鼠肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性,探討其在不同種屬肝微粒體中的代謝特征,為后期LGT-6的體內(nèi)代謝提供參考依據(jù)。分別將LGT-6溶于由NADPH啟動(dòng)Ⅰ相代謝、UDPGA啟動(dòng)的Ⅱ相代謝以及二者共同啟動(dòng)的兩相代謝孵育體系中,孵育至相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)終止反應(yīng),測(cè)定LGT-6的質(zhì)量濃度,用以計(jì)算LGT-6的剩余百分率與酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)。LGT-6在Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝及兩相代謝中穩(wěn)定性良好,不易受Ⅰ相代謝酶與Ⅱ相代謝酶的影響,預(yù)測(cè)LGT-6可能在人體內(nèi)的駐留時(shí)間長(zhǎng)、作用持久、生物利用度高,體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)性質(zhì)俱佳,對(duì)Ⅱ型糖尿病的治療作用更加顯著。所創(chuàng)建的UPLC-MS/MS法適用于LGT-6的體外代謝研究,為后續(xù)體內(nèi)代謝、毒理研究及動(dòng)物模型的選擇提供參考依據(jù)。但在Ⅰ相孵育體系中人肝微粒體的T_1/2明顯大于比格犬與大鼠,這可能與物種之間的種屬差異相關(guān)。 

【文章來(lái)源】：化學(xué)試劑. 2020,42(11)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：6 頁(yè)

【部分圖文】：

總離子流圖

利用底物消除法來(lái)考察LGT-6在不同種屬肝微粒體中代謝特征。以孵育0 h的LGT-6質(zhì)量濃度為參照,用其余各時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量濃度與0 h的質(zhì)量濃度相比,計(jì)算出受試化合物L(fēng)GT-6的剩余百分率。繪制受試化合物L(fēng)GT-6在Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝及兩相代謝孵育體系中各種屬肝微粒體的平均剩余百分率隨時(shí)間變化的曲線,所得結(jié)果見圖2。以平均剩余百分率的自然對(duì)數(shù)與孵育時(shí)間作線性回歸求算斜率(k),根據(jù)k值計(jì)算出酶動(dòng)力學(xué)參數(shù),結(jié)果見表2。公式為t1/2=-0.693/k、CLint=[(0.693/t1/2)×孵育體積(mL)]/肝微粒體質(zhì)量(mg)。根據(jù)所得t1/2推測(cè)化合物的代謝穩(wěn)定性,t1/2<30 min時(shí),表明代謝不穩(wěn)定;t1/2為30～90 min時(shí),表明代謝穩(wěn)定性中等;t1/2>90 min時(shí),表明代謝穩(wěn)定性良好[8-12]。

取適量LGT-6儲(chǔ)備液,加入到大鼠兩相代謝肝微粒體(肝微粒體經(jīng)高溫使其失去活性)孵育體系中,配制成質(zhì)量濃度分別為0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL的LGT-6樣品溶液,經(jīng)1.3.4方法孵育30 min并處理后,按1.4條件進(jìn)樣分析,記錄峰面積。以LGT-6的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),LGT-6與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)作線性回歸,得回歸方程y=10.25c+0.64(R2=0.998 1)。結(jié)果表明,受試化合物L(fēng)GT-6檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為0.05～10 μg/mL,定量限為0.05 μg/mL(S/N=10),最低檢測(cè)限為0.01 μg/mL(S/N=3)。2.1.3 準(zhǔn)確度與精密度考察

【參考文獻(xiàn)】：
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