DPP-4抑制劑LGT-6在不同種屬肝微粒體中的代謝特征
發(fā)布時間：2021-11-29 03:48
研究降糖化合物L(fēng)GT-6在人、比格犬、大鼠肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性,探討其在不同種屬肝微粒體中的代謝特征,為后期LGT-6的體內(nèi)代謝提供參考依據(jù)。分別將LGT-6溶于由NADPH啟動Ⅰ相代謝、UDPGA啟動的Ⅱ相代謝以及二者共同啟動的兩相代謝孵育體系中,孵育至相應(yīng)時間點終止反應(yīng),測定LGT-6的質(zhì)量濃度,用以計算LGT-6的剩余百分率與酶動力學(xué)參數(shù)。LGT-6在Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝及兩相代謝中穩(wěn)定性良好,不易受Ⅰ相代謝酶與Ⅱ相代謝酶的影響,預(yù)測LGT-6可能在人體內(nèi)的駐留時間長、作用持久、生物利用度高,體內(nèi)藥動學(xué)與藥效學(xué)性質(zhì)俱佳,對Ⅱ型糖尿病的治療作用更加顯著。所創(chuàng)建的UPLC-MS/MS法適用于LGT-6的體外代謝研究,為后續(xù)體內(nèi)代謝、毒理研究及動物模型的選擇提供參考依據(jù)。但在Ⅰ相孵育體系中人肝微粒體的T1/2明顯大于比格犬與大鼠,這可能與物種之間的種屬差異相關(guān)。
【文章來源】：化學(xué)試劑. 2020,42(11)北大核心
【文章頁數(shù)】：6 頁
【部分圖文】：
總離子流圖
利用底物消除法來考察LGT-6在不同種屬肝微粒體中代謝特征。以孵育0 h的LGT-6質(zhì)量濃度為參照,用其余各時間點的質(zhì)量濃度與0 h的質(zhì)量濃度相比,計算出受試化合物L(fēng)GT-6的剩余百分率。繪制受試化合物L(fēng)GT-6在Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝及兩相代謝孵育體系中各種屬肝微粒體的平均剩余百分率隨時間變化的曲線,所得結(jié)果見圖2。以平均剩余百分率的自然對數(shù)與孵育時間作線性回歸求算斜率(k),根據(jù)k值計算出酶動力學(xué)參數(shù),結(jié)果見表2。公式為t1/2=-0.693/k、CLint=[(0.693/t1/2)×孵育體積(mL)]/肝微粒體質(zhì)量(mg)。根據(jù)所得t1/2推測化合物的代謝穩(wěn)定性,t1/2<30 min時,表明代謝不穩(wěn)定;t1/2為30～90 min時,表明代謝穩(wěn)定性中等;t1/2>90 min時,表明代謝穩(wěn)定性良好[8-12]。
取適量LGT-6儲備液,加入到大鼠兩相代謝肝微粒體(肝微粒體經(jīng)高溫使其失去活性)孵育體系中,配制成質(zhì)量濃度分別為0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL的LGT-6樣品溶液,經(jīng)1.3.4方法孵育30 min并處理后,按1.4條件進樣分析,記錄峰面積。以LGT-6的質(zhì)量濃度為橫坐標,LGT-6與內(nèi)標的峰面積比值為縱坐標作線性回歸,得回歸方程y=10.25c+0.64(R2=0.998 1)。結(jié)果表明,受試化合物L(fēng)GT-6檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.05～10 μg/mL,定量限為0.05 μg/mL(S/N=10),最低檢測限為0.01 μg/mL(S/N=3)。2.1.3 準確度與精密度考察
【參考文獻】：
期刊論文
[1]利格列汀上市后皮膚和皮下組織不良反應(yīng)信號的挖掘與評價[J]. 彭媛,周玥,馮婧,楊明,趙曜,劉福. 中國新藥雜志. 2020(05)
[2]HPLC-MS/MS分析黃連堿在大鼠體內(nèi)外的代謝產(chǎn)物[J]. 陳紅影,黃運芳,劉起華,鄭偉,李志慧,陳建華,戚婧,張婷,魏桂杰,馬鵬凱,張玉杰. 中國實驗方劑學(xué)雜志. 2020(09)
[3]采用UPLC-MS/MS法研究樹豆酮酸A在不同種屬肝微粒體中的代謝差異[J]. 張麗,蔡進,班玉娟,朱高峰,陳瑞,王建塔,湯磊,黃靜. 中國藥房. 2019(18)
[4]鵝去氧膽酸在肝微粒體體外代謝的種屬差異研究[J]. 凌蕾,曾瑤,魯艷柳,秦琳,譚道鵬,杜藝玫,周旭美,何芋岐. 中國新藥雜志. 2019(14)
[5]基于分子對接和體外大鼠肝微粒體抑制實驗綜合考察何首烏中潛在肝毒性成分研究[J]. 汪祺,李勇,王亞丹,文海若,馬雙成. 藥物評價研究. 2019(04)
[6]超高效液相色譜-四極桿-飛行時間質(zhì)譜法檢測茶葉中玉米赤霉烯酮[J]. 王丹,姚婷,甘卓亭,汪勇,張婷,劉玉娟. 化學(xué)試劑. 2019(02)
[7]吲哚-3-羧酸類化合物的設(shè)計、合成及體外降糖活性研究[J]. 張吉泉,李述敏,武婷婷,彭金剛,馬曉,段習(xí)琴,湯磊. 化學(xué)試劑. 2019(01)
[8]新型胰島素增敏劑ZG02在大鼠肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性研究[J]. 陳瑞,張麗,蔡進,朱高峰,湯磊,黃靜. 中國藥房. 2018(24)
[9]雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒體代謝消除和酶動力學(xué)的比較研究[J]. 吳桐,陽海鷹,原梅,車津晶,李樺. 中國藥理學(xué)通報. 2018(10)
[10]DPP-4抑制劑的安全性研究進展[J]. 湯云昭,田琳琳,倪長霖. 醫(yī)學(xué)綜述. 2018(04)
本文編號：3525780
【文章來源】：化學(xué)試劑. 2020,42(11)北大核心
【文章頁數(shù)】：6 頁
【部分圖文】：
總離子流圖
利用底物消除法來考察LGT-6在不同種屬肝微粒體中代謝特征。以孵育0 h的LGT-6質(zhì)量濃度為參照,用其余各時間點的質(zhì)量濃度與0 h的質(zhì)量濃度相比,計算出受試化合物L(fēng)GT-6的剩余百分率。繪制受試化合物L(fēng)GT-6在Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝及兩相代謝孵育體系中各種屬肝微粒體的平均剩余百分率隨時間變化的曲線,所得結(jié)果見圖2。以平均剩余百分率的自然對數(shù)與孵育時間作線性回歸求算斜率(k),根據(jù)k值計算出酶動力學(xué)參數(shù),結(jié)果見表2。公式為t1/2=-0.693/k、CLint=[(0.693/t1/2)×孵育體積(mL)]/肝微粒體質(zhì)量(mg)。根據(jù)所得t1/2推測化合物的代謝穩(wěn)定性,t1/2<30 min時,表明代謝不穩(wěn)定;t1/2為30～90 min時,表明代謝穩(wěn)定性中等;t1/2>90 min時,表明代謝穩(wěn)定性良好[8-12]。
取適量LGT-6儲備液,加入到大鼠兩相代謝肝微粒體(肝微粒體經(jīng)高溫使其失去活性)孵育體系中,配制成質(zhì)量濃度分別為0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 μg/mL的LGT-6樣品溶液,經(jīng)1.3.4方法孵育30 min并處理后,按1.4條件進樣分析,記錄峰面積。以LGT-6的質(zhì)量濃度為橫坐標,LGT-6與內(nèi)標的峰面積比值為縱坐標作線性回歸,得回歸方程y=10.25c+0.64(R2=0.998 1)。結(jié)果表明,受試化合物L(fēng)GT-6檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.05～10 μg/mL,定量限為0.05 μg/mL(S/N=10),最低檢測限為0.01 μg/mL(S/N=3)。2.1.3 準確度與精密度考察
【參考文獻】：
期刊論文
[1]利格列汀上市后皮膚和皮下組織不良反應(yīng)信號的挖掘與評價[J]. 彭媛,周玥,馮婧,楊明,趙曜,劉福. 中國新藥雜志. 2020(05)
[2]HPLC-MS/MS分析黃連堿在大鼠體內(nèi)外的代謝產(chǎn)物[J]. 陳紅影,黃運芳,劉起華,鄭偉,李志慧,陳建華,戚婧,張婷,魏桂杰,馬鵬凱,張玉杰. 中國實驗方劑學(xué)雜志. 2020(09)
[3]采用UPLC-MS/MS法研究樹豆酮酸A在不同種屬肝微粒體中的代謝差異[J]. 張麗,蔡進,班玉娟,朱高峰,陳瑞,王建塔,湯磊,黃靜. 中國藥房. 2019(18)
[4]鵝去氧膽酸在肝微粒體體外代謝的種屬差異研究[J]. 凌蕾,曾瑤,魯艷柳,秦琳,譚道鵬,杜藝玫,周旭美,何芋岐. 中國新藥雜志. 2019(14)
[5]基于分子對接和體外大鼠肝微粒體抑制實驗綜合考察何首烏中潛在肝毒性成分研究[J]. 汪祺,李勇,王亞丹,文海若,馬雙成. 藥物評價研究. 2019(04)
[6]超高效液相色譜-四極桿-飛行時間質(zhì)譜法檢測茶葉中玉米赤霉烯酮[J]. 王丹,姚婷,甘卓亭,汪勇,張婷,劉玉娟. 化學(xué)試劑. 2019(02)
[7]吲哚-3-羧酸類化合物的設(shè)計、合成及體外降糖活性研究[J]. 張吉泉,李述敏,武婷婷,彭金剛,馬曉,段習(xí)琴,湯磊. 化學(xué)試劑. 2019(01)
[8]新型胰島素增敏劑ZG02在大鼠肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性研究[J]. 陳瑞,張麗,蔡進,朱高峰,湯磊,黃靜. 中國藥房. 2018(24)
[9]雷公藤甲素在人和大鼠肝微粒體代謝消除和酶動力學(xué)的比較研究[J]. 吳桐,陽海鷹,原梅,車津晶,李樺. 中國藥理學(xué)通報. 2018(10)
[10]DPP-4抑制劑的安全性研究進展[J]. 湯云昭,田琳琳,倪長霖. 醫(yī)學(xué)綜述. 2018(04)
本文編號：3525780
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