激酶mTOR是PI3K-AKT信號通路的關(guān)鍵組成部分,該激酶在宮頸癌細(xì)胞中被高度激活。本文運(yùn)用基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)等手段發(fā)現(xiàn)了一系列mTOR激酶抑制劑并對其進(jìn)行生物學(xué)評價(jià),發(fā)現(xiàn)其可發(fā)揮有效的抗宮頸癌作用。酶活性測定結(jié)果顯示化合物C3具有潛在的mTOR抑制作用(IC₅₀=1.57μM)。隨后利用分子對接和動(dòng)力學(xué)模擬探究并預(yù)測m TOR激酶和C3的結(jié)合模式,初步探討了化合物的構(gòu)效關(guān)系。在多種腫瘤細(xì)胞系上進(jìn)行細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),C3對宮頸癌細(xì)胞He La表現(xiàn)出較好的增殖抑制活性(IC₅₀=0.38μM)。此外, C3還能濃度依賴性地降低磷酸化核糖體S6 （p-S6）蛋白在HeLa細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平。值得注意的是,C3發(fā)揮顯著的抗宮頸癌活性很有可能是mTOR通路和其他細(xì)胞內(nèi)通路的共同作用。本研究表明C3可進(jìn)一步開發(fā)為宮頸癌的治療藥物。 

【文章來源】：Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2020,29(09)CSCD

【文章頁數(shù)】：14 頁

【文章目錄】：
1. Introduction
2. Results and discussion
    2.1. Discovery of potent inhibitors of m TOR
    2.2. Binding modes prediction and MD simulations
    2.3. Structure-activity relationship study
    2.4. C3 demonstrates excellent potency in He La cells and inhibits m TOR signaling
3. Conclusions
4. Experimental
    4.1. Materials
    4.2. Biological assay methods
        4.2.1. Enzymatic inhibition assays
        4.2.2. Cell culture
        4.2.3. Cell viability
        4.2.4. Western blotting analysis
    4.3. Compound synthesis and characterization
        4.3.1. General procedure for synthesis of compounds C3,C3-1,C3-2,C3-3



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