羽苔素（Riccardin D, RD）,是由苔蘚植物地錢中提取分離得到的一種新型的雙聯(lián)芐類化合物,具有抗真菌、逆轉(zhuǎn)真菌多藥耐藥性、以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種藥理作用。然而RD溶解性差導(dǎo)致的低生物利用度等系列問(wèn)題阻礙了其轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用的可能。為此,本文擬通過(guò)制備RD納米混懸劑,增加其溶解度,提高生物利用度,以達(dá)到臨床前藥學(xué)評(píng)價(jià)的目的。在完成臨床前藥學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上,以RD為模型藥物,以生物相容性好的羧甲基殼聚糖-脫氧膽酸為骨架材料,接枝具有pH敏感性的聚（β-氨基酯）和能夠識(shí)別多種腫瘤細(xì)胞受體靶點(diǎn)的葉酸,并在膠束外層連接PEG親水端,制備成在體內(nèi)具有pH敏感性、主動(dòng)靶向性且延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間的多功能膠束,以延長(zhǎng)RD制劑的半衰期并增強(qiáng)其主動(dòng)靶向性。因此,全文分為兩個(gè)部分：第一部分為RD臨床前藥學(xué)評(píng)價(jià)的一部分,即RD納米混懸液的研究；第二部分在第一部分基礎(chǔ)上進(jìn)行深入研究,以開(kāi)發(fā)新劑型和新技術(shù)為目的,制備成RD多功能膠束。在本課題第一部分研究中,采用沉淀法和微射流法兩種方法制備了納米混懸液。通過(guò)透射電鏡觀察其形態(tài),并對(duì)其粒徑分布、表面電荷進(jìn)行了研究。在沉淀法中,以溶解RD的乙醇溶液等有機(jī)相作為溶劑,將穩(wěn)定... 

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中文摘要
ABSTRACT
第一部分 Riccardin D納米混懸液的制備、理化性質(zhì)以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
    前言
    第一章 RD納米混懸液制備工藝的研究
        一、材料與儀器
            1. 實(shí)驗(yàn)材料
            2. 實(shí)驗(yàn)儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. RD含量測(cè)定方法的建立
                1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定
                1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
                1.3 精密度試驗(yàn)
                1.4 回收率試驗(yàn)
            2. 沉淀法制備RD納米混懸液的工藝考察
                2.1 有機(jī)溶劑的篩選
                2.2 沉淀溫度對(duì)粒徑的影響
                2.3 攪拌速度對(duì)粒徑的影響
                2.4 不同的穩(wěn)定劑對(duì)納米混懸液粒徑的影響
            3. 微射流法制備RD納米混懸液的工藝考察
                3.1 均質(zhì)壓力和次數(shù)對(duì)粒徑的影響
                3.2 均質(zhì)壓力對(duì)Zeta電位的影響
            4. RD納米混懸液理化性質(zhì)的考察
                4.1 RD納米混懸液的制備
                4.2 RD納米混懸液的表面形態(tài)觀察
        三、討論
    第二章 RD納米凍干針劑的研究
        一、材料與儀器
            1. 實(shí)驗(yàn)材料
            2. 實(shí)驗(yàn)儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 凍干工藝的確定
                1.1 凍干保護(hù)劑的評(píng)價(jià)方法
                1.2 凍干保護(hù)劑種類的選擇
                1.3 凍干保護(hù)劑用量的選擇
                1.4 凍干工藝
            2. RD納米晶凍干粉的質(zhì)量評(píng)價(jià)
                2.1 外觀及再分散性
                2.2 表面形態(tài)
                2.3 DSC分析
                2.4 X-射線衍射分析
            3. RD納米結(jié)晶溶解度研究
                3.1 試劑與儀器
                3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的配制
                3.3 測(cè)試條件
                3.4 樣品處理
                3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            4. 體外溶出度研究
            5. 凍干針劑的初步穩(wěn)定性考察
        三、討論
    第三章 RD納米混懸液在小鼠體內(nèi)組織分布的研究
        一、材料與儀器
            1. 實(shí)驗(yàn)材料
            2. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
            3. 實(shí)驗(yàn)儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 生物樣本中RD含量測(cè)定方法的建立
                1.1 樣品的處理方法
                1.2 色譜條件
                1.3 方法專屬性考察
                1.4 RD標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的配制
                1.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
                1.6 精密度實(shí)驗(yàn)
                1.7 回收率試驗(yàn)
            2. 實(shí)驗(yàn)方法
                2.1 分組及給藥方法
                2.2 取樣方法及取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)
                2.3 體內(nèi)分布研究
                    2.3.1 織分布測(cè)定結(jié)果
                    2.3.2 體內(nèi)分布特點(diǎn)
                    2.3.3 靶向性評(píng)價(jià)
        三、討論
    第四章 RD納米混懸液大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的研究
        一、材料與儀器
            1. 實(shí)驗(yàn)材料
            2. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
            3. 實(shí)驗(yàn)儀器
        二、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 大鼠血漿中RD含量測(cè)定方法的建立
                1.1 樣品的處理方法
                1.2 色譜條件
                1.3 方法專屬性考察
                1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
                1.5 精密度實(shí)驗(yàn)
                1.6 回收率實(shí)驗(yàn)
            2. 實(shí)驗(yàn)方法
                2.1 分組及給藥方法
                2.2 取樣方法及取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)
                2.3 體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
                    2.3.1 血藥濃度-時(shí)間曲線的建立
                    2.3.2 體內(nèi)藥動(dòng)過(guò)程分析
        三、討論
第二部分 Riccardin D納米膠束的制備、理化性質(zhì)以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究
    前言
    第五章 葉酸靶向修飾的pH敏感的殼聚糖膠束的制備和理化性質(zhì)考察
        一、材料與儀器
            1. 材料
            2. 儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法
            1. 葉酸-脫氧膽酸-羧甲基殼聚糖的制備
            2. pH敏感材料的合成
            3. pH敏感材料對(duì)脫氧膽酸-羧甲基殼聚糖的修飾
            4. 多功能膠束的表征
            5. 多功能膠束的制備
            6. 膠束的粒徑分布和Zeta電位的測(cè)定
            7. 透射電鏡(TEM)表面形態(tài)的觀察
            8. 臨界膠束濃度的測(cè)定
            9. 溶血性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)
        三、結(jié)果與討論
            1. 多功能膠束的理化性質(zhì)表征
            2. 空白多功能膠束的自組裝行為
            3. 多功能膠束的臨界膠束濃度
            4. 溶血實(shí)驗(yàn)
        四、結(jié)論
    第六章 載RD的多功能膠束的制備和理化性質(zhì)研究
        一、材料與儀器
            1. 材料
            2. 儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. RD含量測(cè)定方法的建立
                1.1 RD標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備
                1.2 RD檢測(cè)波長(zhǎng)的確定
                1.3 RD色譜條件
                1.4 RD專屬性實(shí)驗(yàn)
                1.5 RD標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
                1.6 RD精密度實(shí)驗(yàn)
                1.7 RD回收率實(shí)驗(yàn)
            2. 聚合物納米膠束中RD的含量測(cè)定
            3. 載藥量和包封率的測(cè)定
            4. 載RD的多功能膠束的制備
                4.1 載RD膠束的制備方法
                4.2 載藥方法的篩選
                4.3 RD多功能膠束制備工藝的考察
                    4.3.1 超聲功率考察
                    4.3.2 超聲時(shí)間考察
                    4.3.3 藥質(zhì)比考察
                4.4 RD納米膠束的載藥工藝優(yōu)化
            5. 載RD多功能膠束的理化性質(zhì)考察
                5.1 RD包封率和載藥量考察
                5.2 透射電鏡(TEM)對(duì)表面形態(tài)的觀察
                5.3 載藥多功能膠束的粒徑分布
                5.4 載藥多功能膠束的電位
                5.5 載藥多功能膠束的穩(wěn)定性考察
            6. 載RD多功能的體外釋放行為研究
                6.1 實(shí)驗(yàn)方法
                6.2 載RD多功能膠束在不同pH環(huán)境下的體外釋放實(shí)驗(yàn)
        三、討論
    第七章 載RD多功能膠束體外抗腫瘤活性研究
        一、材料與儀器
            1. 材料
            2. 儀器
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 細(xì)胞的復(fù)蘇與培養(yǎng)
            2. 空白多功能膠束的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
                2.1 空白膠束的制備
                2.2 空白膠束的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
            3. 膠束的細(xì)胞攝取機(jī)制研究
                3.1 載香豆素-6納米膠束的制備
                3.2 細(xì)胞對(duì)載香豆素-6膠束的攝取
            4. 載RD膠束對(duì)MCF-7毒性實(shí)驗(yàn)
                4.1 MTT細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
                4.2 MCF-7細(xì)胞熒光實(shí)驗(yàn)
                4.3 MCF-7細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)
                4.4 MCF-7細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)
        三、討論
    第八章 載RD多功能膠束給藥系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)組織分布研究
        一、材料與儀器
            1. 材料
            2. 儀器
            3. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 小鼠生物樣品中RD含量測(cè)定方法的建立
                1.1 樣品的處理方法
                1.2 色譜條件考察
                1.3 方法專屬性考察
                1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立
                1.5 精密度考察
                1.6 回收率考察
            2. 小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)
                2.1 分組及給藥方法
                2.2 取樣方法及取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)
            3. 體內(nèi)組織分布研究
                3.1 小鼠組織分布結(jié)果
                3.2 體內(nèi)分布特點(diǎn)
                3.3 小鼠體內(nèi)靶向性評(píng)價(jià)
            4. 藥代動(dòng)力學(xué)分析
        三、討論
    第九章 載RD多功能膠束在荷瘤小鼠中的藥效學(xué)研究
        一、材料與儀器
            1. 材料
            2. 儀器
            3. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
            1. 荷乳腺癌MCF-7裸鼠的制備
            2. 對(duì)荷乳腺癌MCF-7裸鼠的抑瘤實(shí)驗(yàn)
        三、討論
全文結(jié)論
參考文獻(xiàn)
致謝
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【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]冷凍干燥技術(shù)在制藥工業(yè)中研究應(yīng)用[J]. 宋迎,高晶.  科技促進(jìn)發(fā)展. 2011(S1)
[2]高壓射流均質(zhì)機(jī)的超微粉碎機(jī)理研究[J]. 劉斌,吳雪,劉美蓮,馮濤.  食品工業(yè)科技. 2009(10)
[3]水飛薊賓磷脂復(fù)合物的制備與大鼠生物利用度的研究[J]. 肖衍宇,宋赟梅,陳志鵬,平其能.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2005(07)

碩士論文
[1]兩親性殼聚糖衍生物的制備及基礎(chǔ)性質(zhì)研究[D]. 范雅珣.揚(yáng)州大學(xué) 2009



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