目的優(yōu)化苯磺順阿曲庫銨的合成工藝。方法以3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酸為原料,依次經(jīng)�；�、脫水環(huán)化及還原反應(yīng)制得四氫罌粟堿。采用半量拆分法,以D-（+）-二對甲基苯甲酰酒石酸為拆分劑,將四氫罌粟堿外消旋體拆分得到R-四氫罌粟堿。再通過麥克爾加成,氮甲基化等反應(yīng)得到苯磺順阿曲庫銨。結(jié)果目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜進行了確證,純度經(jīng)HPLC檢測為99-18%,總產(chǎn)率為24-79%。結(jié)論優(yōu)化后的合成工藝具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便和反應(yīng)產(chǎn)率高的優(yōu)點,為工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。 

【文章來源】：中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué). 2020,37(19)北大核心CSCD

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【部分圖文】：

苯磺順阿曲庫銨的合成路線

苯磺順阿曲庫銨，其化學(xué)名稱為(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亞甲基)二(1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉)二苯磺酸鹽，于1996年在英國上市，是苯磺酸阿曲庫銨的10個同分異構(gòu)體之一，結(jié)構(gòu)式見圖1[1]。苯磺順阿曲庫銨通過非肝非腎途徑代謝，其藥效為苯磺酸阿曲庫銨的3倍左右，是最常用的中時效非去極化肌松藥之一，用于外科手術(shù)和ICU的肌肉松弛治療[2-4]。Stenlake等[5]首次提出苯磺順阿曲庫銨的合成方法，以四氫罌粟堿和1,5-戊二醇丙烯酸酯為原料，經(jīng)過麥克爾加成反應(yīng)，再與苯磺酸甲酯發(fā)生氮甲基化反應(yīng)得到苯磺酸阿曲庫銨。許多研究者在此路線基礎(chǔ)上，對四氫罌粟堿外消旋體的拆分進行了工藝改進，其中Hill等[6]以N-乙酰-L-亮氨酸為拆分劑，首先從溶液中多次結(jié)晶分離出S-四氫罌粟堿，然后從母液中回收R-四氫罌粟堿，拆分制備R-四氫罌粟堿，拆分過程繁瑣，光學(xué)純度為83%。Viergutz等[7]以(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸為拆分劑，得到R-四氫罌粟堿的產(chǎn)率>90%。但是，拆分劑(-)2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸是一種農(nóng)藥，危害較大，不適用于藥物中間體的拆分。石紹華等[8]將N-�；�-D-氨基酸作為拆分劑與四氫罌粟堿反應(yīng)，得到光學(xué)純度為97%，收率>70%的R-四氫罌粟堿鹽，但其使用全量拆分法，消耗較多的拆分劑。近年來，在苯磺順阿曲庫胺合成工藝的研究中，除了對拆分劑的篩選外，還對氮甲基化的反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。黃春美等[9]優(yōu)化了氮甲基化反應(yīng)條件，選用乙腈為溶劑，?40℃反應(yīng)72 h，產(chǎn)率提高至70%，但延長了反應(yīng)時間，不利于工業(yè)生產(chǎn)。徐強國[10]以甲苯為溶劑，碳酸鈉為催化劑，合成收率為80%。


本文編號：3443833