發(fā)布時間：2021-08-28 04:51

　　依度沙班是日本第一三共株式會社研制的一種選擇性、高效率、經(jīng)口服給藥的小分子抗凝藥,為凝血因子Xa直接抑制劑,可有效的抑制下肢整形患者并發(fā)靜脈血栓。該藥于2011年7月在日本上市,擁有廣闊的市場前景。本文研究工作分為兩部分：一是依度沙班的合成工藝研究；二是依度沙班有關(guān)物質(zhì)的合成。經(jīng)過大量的文獻(xiàn)調(diào)研和實驗研究,確定了適合依度沙班工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。依度沙班由三個關(guān)鍵中間體反應(yīng)得到：以（S）-3-環(huán)己烯-1-甲酸為原料,經(jīng)過碘的加成,酯化反應(yīng),親核取代反應(yīng),鈀碳還原,氨基保護(hù),瓦爾登翻轉(zhuǎn)反應(yīng),酯鍵水解以及酰胺化反應(yīng)等得到中間體（1R,2S,5S）-2-疊氮基-5-[（二甲基氨基）羰基]-環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯,再與其他兩個中間體進(jìn)行偶聯(lián)經(jīng)17步反應(yīng)得到依度沙班。該路線反應(yīng)周期短,原料價格低,產(chǎn)品收率高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。對相關(guān)工藝進(jìn)行了優(yōu)化,總收率達(dá)1.69%,高于文獻(xiàn)的0.88%。對合成過程中可能會出現(xiàn)的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了分析,確定了可能生成的雜質(zhì)。設(shè)計了有關(guān)物質(zhì)的合成路線,合成得到了11個有關(guān)物質(zhì)。 

【文章來源】：北京化工大學(xué)北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：111 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１血液凝固的藥理學(xué)機理??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｂｌｏｏｄ?ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ??

血液中的凝血因子ｖｎ可與組織因子形成形成復(fù)合物，該復(fù)合物??在巧離子和磯脂存在下可激活凝血因子Ｘ形成具有活性的凝血因子Ｘａ。具體的??內(nèi)源性途徑和外源性途徑如下圖所示；??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]手性固定相HPLC法測定甲苯磺酸依度沙班水合物中的異構(gòu)體[J]. 范婧,魏偉,婁心微,李緯,謝少斐.  山東化工. 2016(18)



本文編號：3367831