丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase,BCh E）是人體中的一個重要酶,與許多疾病或者健康問題密切相關(guān),也是阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease,AD）的重要靶標(biāo)之一。AD因其患病人數(shù)眾多且不斷增長,給社會和家庭帶來嚴(yán)峻的考驗。目前批準(zhǔn)用于緩解AD的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors,Ch EIs）。他克林（tacrine）是最早引入臨床用于治療AD的一個Ch EI,它既可以作用于乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,ACh E）,也可以作用于BCh E,是一個雙重抑制劑。BCh E和他克林的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（PDB ID:4BDS）顯示,在他克林旁邊解析出了一個意料之外的甲酰基-脯氨酸分子,而他克林相關(guān)的各種實驗中是不包含甲�；�-脯氨酸分子的。這引出一個重要問題:使用晶體結(jié)構(gòu)中的結(jié)合模式來分析很多甲�；�-脯氨酸不存在的實驗觀測是否可靠?在本文中我們通過分子動力學(xué)模擬（Molecular Dynamics,MD）回答了上述問題,并且意外發(fā)現(xiàn)了Glu197的質(zhì)子化狀態(tài)與很多研究者認(rèn)為的有所不同。... 

【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.1分子動力學(xué)模擬的基本算法

G = T(pH , )ln10 G G , 曼常數(shù)，T 是溫度，pH 是指定的溶液 pH，pKa,refelec是蛋白中滴定基團(tuán)計算的自由能的靜電項，Δ轉(zhuǎn)變自由能的靜電項。在這里將自由能分為靜電a 的參考化合物，認(rèn)為抵消了非靜電項，所以式 1著滴定殘基在溶液中參考化合物和蛋白體系中的自由能 ΔG 用于在 MC 采樣中決定是否接受質(zhì)的參考化合物的 pKa值為：天冬氨酸 4.0，谷氨7.1，賴氨酸 10.4，酪氨酸 9.6。這些參考化合物的法計算所得43。其中天冬氨酸和谷氨酸的羧基考

是合理地進(jìn)行新藥設(shè)計的有利先決條件。他克林是最酶抑制劑類藥物之一11。它是多靶標(biāo)藥物，能夠同時抑多研究針對于他克林進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，目的是為了提高抑它作為膽堿酯酶抑制劑以外的作用特性27,49。因此，他物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)對于發(fā)現(xiàn)潛在有效的膽堿酯酶抑制劑非B (protein data bank) ID 為 4BDS 的晶體結(jié)構(gòu)表明他克林化口袋中50。圖 2.1A 顯示的是他克林的分子結(jié)構(gòu)和原觀察發(fā)現(xiàn)在他克林與 BChE 的結(jié)合中有兩個關(guān)鍵作用 N7 與 His438 主鏈上的酰基氧原子之間的氫鍵；二是之間的 π-π 堆疊作用。E197 臨近由 Ser198、His438 和，側(cè)鏈羧基靠近并指向他克林。晶體結(jié)構(gòu) 4BDS 揭示的更多高效的 BChE 抑制劑有著重要意義。


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