本文關(guān)鍵詞：帕立骨化醇合成工藝研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文是關(guān)于治療繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)藥物帕立骨化醇的合成工藝研究。主要包括以下幾個方面:繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及相關(guān)治療藥物簡介、文獻(xiàn)報(bào)道的帕立骨化醇合成路線綜述、選擇的路線和該路線的工藝合成研究。活性維生素D3,即1α,25-二羥維生素D3,是維生素D3在體內(nèi)的活性形式,除具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝功能外,還能誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖。Vit D3及其類似物已用于治療骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)、銀屑病疾病。帕立骨化醇是由美國雅培公司(Abbott)開發(fā)的選擇性的、第3代維生素D受體激活劑,能夠選擇性激活維生素D受體(VDR)以及選擇性地上調(diào)甲狀腺內(nèi)的鈣敏感性受體(CaSR),更高效地抑制尿毒癥患者PTH合成和分泌,同時更少發(fā)生高血鈣癥等不良反應(yīng)。其注射液(商品名Zempalar)于1998年上市,用于治療成人腎透析患者的繼發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥。2005年,FDA批準(zhǔn)帕立骨化醇膠囊劑用于預(yù)防和治療SHPT。我們通過調(diào)研,確定了帕立骨化醇的合成路線并打通了該路線。在選定的路線中,以維生素D2為原料,經(jīng)對甲苯磺�；Ｗo(hù)3位羥基、環(huán)合、1位上羥基、硅烷基保護(hù)1位羥基、臭氧化、硼氫化鈉還原、乙酰基選擇性保護(hù)22位羥基、甲磺酰基保護(hù)10位羥基、四氫鋰鋁還原、Swern氧化得到關(guān)鍵中間體IM-C10a、再與側(cè)鏈IM-WR5進(jìn)行魏梯希反應(yīng)、酸解、脫硅烷基保護(hù)、堿解得到帕立骨化醇固體,收率為5.50%,文獻(xiàn)收率為5.67%(均以維生素D2計(jì))。經(jīng)純化制得的精制品熔點(diǎn)為163.6-164.7℃,比旋度為[α]20D=109.217°,(c0.363,EtOH)(熔點(diǎn)和比旋度均未見文獻(xiàn)報(bào)道),高分辨質(zhì)譜、紅外光譜、1H-NMR、13C-NMR均與其結(jié)構(gòu)相符,測定的精制品HPLC純度為99.11%。維生素D2的3位羥基上保護(hù)基得到IM-A1的該步反應(yīng),用三乙胺替換吡啶,篩選出較適宜的反應(yīng)溫度以及三乙胺的投料比,反應(yīng)雜質(zhì)較少,三廢較少,后處理簡便;第二步環(huán)合,選定較適宜的反應(yīng)溫度,使反應(yīng)雜質(zhì)較少,有利于產(chǎn)物的生成,同時改進(jìn)后處理方式,使得后處理簡化,油狀物收率提高;1α位上羥基的這步反應(yīng),通過研究反應(yīng)機(jī)理,改變投料策略,反應(yīng)時間得到縮短。中間體IM-B6a的制備過程,通過調(diào)整臭氧化時通臭氧速率和溶劑與反應(yīng)物的比例,使反應(yīng)雜質(zhì)較少,反應(yīng)收率穩(wěn)定。關(guān)鍵中間體IMC10a的制備,通過合適的后處理方式,割除了文獻(xiàn)柱層析,得到較純凈的IM-C10a,收率高于文獻(xiàn)。所需側(cè)鏈IM-WR5以S-(+)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯為原料,經(jīng)格式、對甲苯磺�；Ｗo(hù)、碘化、與三苯基膦成鹽共4步反應(yīng)制得,收率為72.40%(文獻(xiàn)收率為66.53%)。側(cè)鏈合成最后一步,通過篩選溶劑和溫度,選用EA作為溶劑,通過加壓使反應(yīng)在110℃下進(jìn)行,避免了毒性較大的乙腈,反應(yīng)時間由29 h縮短為12 h,且后處理也得到簡化。
【關(guān)鍵詞】：活性維生素D_3 SHPT 帕立骨化醇 合成
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 英文縮寫說明10-12
• 摘要12-13
• Abstract13-15
• 第1章 緒論15-27
• 1.1 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)15
• 1.2 維生素D_3及其代謝活性物15-26
• 1.2.1 維生素D_3代謝物15-16
• 1.2.2 活性維生素D_3藥理作用16
• 1.2.3 活性維生素D_3的構(gòu)效關(guān)系16-18
• 1.2.4 活性維生素D_3類藥物18-20
• 1.2.5 帕立骨化醇簡介20-21
• 1.2.6 帕立骨化醇的主要特點(diǎn)21-26
• 1.3 開發(fā)意義26-27
• 第2章 化學(xué)部分27-37
• 2.1 合成路線綜述與路線選擇27-34
• 2.1.1 帕立骨化醇的逆合成分析27-28
• 2.1.2 帕立骨化醇的合成路線綜述28-33
• 2.1.3 側(cè)鏈合成路線綜述33-34
• 2.2 合成路線的確定34-37
• 第3章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論37-95
• 3.1 關(guān)鍵中間體IM-C10a的合成37-59
• 3.1.1 9,10-開環(huán)麥角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇,4-甲基苯磺酸（IM-A1）的制備37-44
• 3.1.2 (7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)4(2-甲氧基2((1R,5R)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己烷1基)亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚(IM-A2a)的制備44-46
• 3.1.3 (1R,3S,5S)1(2-((7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)-1-甲氧基乙基)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己3醇（IM-A3a）的制備46-48
• 3.1.4 叔丁基(((1R,3S,5S)1((1R)2((7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)1甲氧基乙基)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己3基）氧基)二甲基硅烷(IM-A4e)的制備48-50
• 3.1.5 (1R,3S,5S)3((叔丁基二甲硅烷氧基)1((1R)2((7a R,E)1((S)1羥基丙2基)-7a甲基四氫-4H-茚4亞基)1甲氧基乙基)二環(huán)[3.1.0]己烷2醇（IM-B6a）的制備50-52
• 3.1.6 (2S)2((7a R,E)4((2R)2((1R,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)2羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙基乙酸酯（IM-B7b）的制備52
• 3.1.7 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙1醇(IM-B9a)的制備52-54
• 3.1.8 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙醛（IM-C10a）的制備54-59
• 3.2 側(cè)鏈IM-WR5的合成59-66
• 3.2.1 (S)-2,3-二甲基丁烷-1,3-二醇（IM-WR2）的制備59
• 3.2.2 (S)3羥基-2,3-二甲基丁基 4-甲基苯磺酸（IM-WR3）的制備59-60
• 3.2.3 (R)4碘-2,3-二甲基丁2醇（IM-WR4）的制備60-61
• 3.2.4 (R)-(3-羥基-2,3-二甲基丁基)三苯基碘化擕（IM-WR5）的制備61-66
• 3.3 帕立骨化醇的合成66-78
• 3.3.1 (3S,6R,E)6((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)-2,3-二甲基庚4烯2醇(IM-A9a)的制備66-68
• 3.3.2 (1R,3R,Z)3((叔丁基二甲基)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯（IM-A10a(I)）和(1R,3R,E)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙?@@#68-69
• 3.3.3 (1R,3R,E)3羥基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯(IM-A11(I))和(1R,3R,Z)3羥基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯(IM-A11(II))的制備69-72
• 3.3.4 19-去甲-1α,3β,25-三羥基-9,10-開環(huán)麥角甾-5(Z),7(Z),22(E)-三烯(1,帕立骨化醇)的制備72-78
• 3.4 帕立骨化醇的純化78-86
• 3.5 帕立骨化醇的結(jié)構(gòu)確證86-95
• 3.5.1 帕立骨化醇的熔點(diǎn)和比旋度86-87
• 3.5.2 質(zhì)譜87
• 3.5.3 高分辨質(zhì)譜87-88
• 3.5.4 核磁共振譜88-91
• 3.5.5 紅外吸收光譜91-92
• 3.5.6 HPLC分析92-95
• 第4章 實(shí)驗(yàn)部分95-100
• 4.1 關(guān)鍵中間體IM-C10a的合成95-97
• 4.1.1 9,10-開環(huán)麥角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇,4-甲基苯磺酸（IM-A1）的制備95
• 4.1.2 (7a R,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)4(2-甲氧基2((1R,5R)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己烷1基)亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚(IM-A2a)的制備95
• 4.1.3 (1R,3S,5S)1(2-((7Ar,E)1((2R,5R,E)-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)-1-甲氧基乙基)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己3醇（IM-A3a）的制備95
• 4.1.4 叔丁基(((1R,3S,5S)1((1R)2((7a R,E)1((2R，5R，E)-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)1甲氧基乙基)2亞甲基雙環(huán)[3.1.0]己3基)氧基)二甲基硅烷(IM-A4e)的制備95-96
• 4.1.5 (1R,3S,5S)3((叔丁基二甲硅烷氧基)1((1R)2((7a R,E)1((S)1羥基丙2基)-7a甲基四氫-4H-茚4亞基)1甲氧基乙基)二環(huán)[3.1.0]己烷2醇（IM-B6a）的制備96
• 4.1.6 (2S)2((7a R,E)4((2R)2((1R,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)2羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙基乙酸酯（IM-B7b）的制備96
• 4.1.7 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙1醇(IM-B9a)的制備96-97
• 4.1.8 (2S)2((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)丙醛（IM-C10a）的制備97
• 4.2 側(cè)鏈IM-WR5的合成97-98
• 4.2.1 (S)-2,3-二甲基丁烷-1,3-二醇（IM-WR2）的制備97
• 4.2.2 (S)3羥基-2,3-二甲基丁基 4-甲基苯磺酸（IM-WR3）的制備97-98
• 4.2.3 (R)4碘-2,3-二甲基丁2醇（IM-WR4）的制備98
• 4.2.4 (R)-(3-羥基-2,3-二甲基丁基)三苯基碘化擕（IM-WR5）的制備98
• 4.3 帕立骨化醇的合成98-100
• 4.3.1 (3S,6R,E)6((7a R,E)4((R)2((1S,3S,5S)3((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二環(huán)[3.1.0]己烷1基)2甲基亞乙基)-7a-甲基八氫-1H-茚1基)-2,3-二甲基庚4烯2醇(IM-A9a)的制備98-99
• 4.3.2 (1R,3R,Z)3((叔丁基二甲基)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯（IM-A10a(I)）和(1R,3R,E)3((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙?@@#99
• 4.3.3 (1R,3R,E)3羥基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E,6羥基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯(IM-A11(I))和(1R,3R,Z)3羥基5(2-((7a R,E)1((2R,5S,E)6羥基-5,6-二甲基庚3烯吡啶2基)-7a-甲基八氫41H-茚4亞基)亞乙基)乙酸環(huán)己酯(IM-A11(II))的制備99
• 4.3.4 19-去甲-1α,3β,25-三羥基-9,10-開環(huán)麥角甾-5(Z),7(Z),22(E)-三烯(1,帕立骨化醇)的制備99-100
• 參考文獻(xiàn)100-105
• 全文總結(jié)105-107
• 對進(jìn)一步研究工作的設(shè)想和建議107-109
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專利申請109-110
• 致謝110-111
• 附錄111-114

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1 黃仲義;黃嘉驊;趙永紅;;帕立骨化醇的臨床藥理學(xué)[J];中國新藥與臨床雜志;2013年11期

2 鄒敏書;余健;聶國明;何威遜;羅莉漫;徐洪濤;;帕立骨化醇抑制血管緊張素活性減輕足細(xì)胞損傷[J];中國藥師;2011年09期

3 鄒敏書;呂品;余健;聶國明;何威遜;羅莉漫;徐洪濤;;氯沙坦和帕立骨化醇聯(lián)合治療對尿毒癥鼠腎臟的保護(hù)作用[J];中國藥師;2010年04期

4 鄒敏書;余健;聶國明;何威遜;羅莉漫;徐洪濤;;帕立骨化醇對糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討[J];解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào);2011年06期

5 張益民;;帕立骨化醇對CKD患者蛋白尿的影響[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2009年11期

6 王U

本文編號：335243