隨著生活水平的提高,癌癥在人們的生活中越來(lái)越常見(jiàn),已成為僅次于心血管疾病的全世界第二大死亡原因。其中套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma,MCL）是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,呈侵襲性,具有惡性程度高、預(yù)后不良的特點(diǎn),且能夠快速增殖。該疾病用傳統(tǒng)的治療方法可改善預(yù)后,但仍無(wú)法治愈,且MCL對(duì)常規(guī)治療反映差,因此尋找新型的MCL治療方法尤為重要。目前隨著對(duì)MCL發(fā)病機(jī)制的深入研究,小分子靶向治療取得了一定的進(jìn)展。而B細(xì)胞受體（B cell receptor,BCR）信號(hào)通路是促進(jìn)淋巴瘤生長(zhǎng)和存活的重要通路,BCR信號(hào)通路的過(guò)度活化對(duì)B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著一定的影響。且布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）是BCR信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子,能夠調(diào)節(jié)B細(xì)胞的存活,增殖,活化,分化和成熟等細(xì)胞過(guò)程,所以靶向BTK對(duì)于治療MCL顯得非常重要。依魯替尼（Ibrutinib,IBN）是第一個(gè)上市的BTK的共價(jià)抑制劑,用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma,MCL）,慢性淋巴細(xì)胞白血�。–hronic lymphocy... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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圖１．１?ＢＣＲ信號(hào)通路示意圖［２４］??１．４?Ｔｅｃ家族激酶簡(jiǎn)介??Ｔｅｃ家族是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶的第二大家族，在哺乳動(dòng)物中Ｔｅｃ家族激酶包??

?一’??＼?ｒ??ｍｍｍｍ＾＾?＼??圖１．１?ＢＣＲ信號(hào)通路示意圖［２４］??１．４?Ｔｅｃ家族激酶簡(jiǎn)介??Ｔｅｃ家族是細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶的第二大家族，在哺乳動(dòng)物中Ｔｅｃ家族激酶包??含５個(gè)成員：ＢＴＫ，Ｂｍｘ?（也稱為Ｅｔｋ），Ｉｔｋ，Ｔｅｃ和Ｔｘｋ?（也稱為Ｒｌｋ）?［２５］。通??常，Ｔｅｃ家族激酶在造血譜系的細(xì)胞中表達(dá)，但不限于特定的細(xì)胞類型。例如，??Ｔｅｃ在所有造血細(xì)胞中表達(dá)，而Ｉｔｋ和Ｒｌｋ僅在Ｔ淋巴細(xì)胞、ＮＫ細(xì)胞和肥大細(xì)胞??中表達(dá)。除Ｔ淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞之外，ＢＴＫ在許多造血細(xì)胞中表達(dá)［２６］。在結(jié)構(gòu)??上，除Ｔｘｋ外，它們均具有四個(gè)結(jié)構(gòu)模塊：ＰＨ（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ同源性）結(jié)構(gòu)域，ＳＨ３??（Ｓｒｃ同源性３）結(jié)構(gòu)域，ＳＨ２?（Ｓｒｃ同源性２）結(jié)構(gòu)域和激酶（Ｓｒｃ同源性１）結(jié)??構(gòu)域［２５

依魯替尼為先導(dǎo)化合物，用苯環(huán)替換ＩＢＮ母核連接的哌啶環(huán)，并延長(zhǎng)吡唑并嘧??啶母環(huán)與末端苯環(huán)之間的連接鏈，且在末端苯環(huán)上引入不同的取代基，從而設(shè)計(jì)??出目標(biāo)化合物ＬＧ?（如圖３．２所示）。??默、＇?，霞＇＇?翁＇、＇??、、＼?‘丨?＼?ｒ＼?Ｊ?＇、、、、（＼Ｊ??、人Ｎ?、人彳?ｋＮ＾Ｎ??Ｌｉｎｋｅｒ??Ｒｓｆｉ?ｉ?ｉｌ?：??，ＢＮ?°?Ｒｒ｛?ｉ……￡．．ｊ??Ｒ１?ＬＧ?Ｒ〇＜＾＼??（ｎ＝０，１，２）??Ｒ２??圖３．２目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)??２８??


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