發(fā)布時(shí)間：2021-08-14 09:08

　　惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一。近年來(lái),已發(fā)展了多種分子靶向治療、腫瘤免疫療法、細(xì)胞療法等針對(duì)腫瘤的治療策略,一定程度上提高了患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)了生存期。然而,惡性腫瘤是一種由多因素共同調(diào)控,發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜的疾病,腫瘤的防治仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此,發(fā)現(xiàn)基于新靶標(biāo)、新機(jī)制的腫瘤治療策略仍是腫瘤治療的熱點(diǎn),具有重要的研究?jī)r(jià)值和社會(huì)意義。針對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的干預(yù),本論文一方面采用誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤Neuro2a細(xì)胞分化的表型篩選模型,從內(nèi)部化合物庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了具有一定促Neuro2a細(xì)胞分化先導(dǎo)分子E22,另一方面基于抗腫瘤轉(zhuǎn)移的表型篩選方法（劃痕模型）及機(jī)制探索,從內(nèi)部化合物發(fā)現(xiàn)了具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性的新型WSB1抑制劑先導(dǎo)分子W15,進(jìn)一步地,本論文開(kāi)展較為系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究,具體研究工作分述如下:新型促神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化的先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化:神經(jīng)母細(xì)胞瘤的誘導(dǎo)分化治療被認(rèn)為是一種有效的治療策略,但臨床上小分子藥物只有13-cis RA作為誘導(dǎo)分化劑用于高危NB病人的維持治療。因此,本論文從課題組內(nèi)部化合物庫(kù)出發(fā)（22個(gè)結(jié)構(gòu)多樣、類藥化合物）,利用Neuro2a作為表型篩選... 

【文章來(lái)源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：183 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

NB的靶向治療原理

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文新型促神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化的先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化7以神經(jīng)軸突平均長(zhǎng)度作為促分化活性的評(píng)價(jià)依據(jù)，我們考察了化合物E1~E22的促Neuro2a細(xì)胞分化活性。如表2.2所示，化合物E3、E17和E22具有較好的促Neuro2a細(xì)胞的軸突生成能力，平均軸突長(zhǎng)度分別是空白組的1.26倍，1.36和1.55倍，其中E22活性最高，與陽(yáng)性藥13-cisRA相當(dāng)（1.69倍）。此外，細(xì)胞形態(tài)分析（圖2.3），與空白組相比，化合物E3、E17和E22能明顯引起細(xì)胞收縮，突起的生成，其中E22變化較為顯著。因此，化合物E22的Neruo2a細(xì)胞分化活性明確，且作為促Neruo2a細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)分子，化合物E22結(jié)構(gòu)新穎，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，可作為新型先導(dǎo)分子開(kāi)展進(jìn)一步的研究。圖2.3代表化合物促Neruo2a細(xì)胞分化的活性評(píng)價(jià)

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文新型促神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化的先導(dǎo)分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化82.3基于化合物E22的合理藥物設(shè)計(jì)進(jìn)一步地，我們以化合物E22為先導(dǎo)分子，采用合理的藥物設(shè)計(jì)策略對(duì)化合物E22進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化：1）保留了E22基本骨架同時(shí)，將側(cè)鏈基團(tuán)（三取代哌啶中的N-甲基乙酰胺基）去除，簡(jiǎn)化E22的結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步明確化合物保持活性必須的藥效團(tuán)；同時(shí)，利用生物電子等排原理，考察氟取代苯環(huán)上不同吸電子取代基對(duì)活性的影響；用H或Br替換吡唑、呋喃上的氯原子，考察其對(duì)活性的影響（系列Ⅰ）；2）采用骨架躍遷原理，將系列Ⅰ化合物中間的呋喃環(huán)用噻吩或苯環(huán)替換（系列II和系列III），并在此基礎(chǔ)上，考察相應(yīng)環(huán)取代基改變對(duì)其活性的影響。3）采用環(huán)合策略，在甲基吡唑與芳環(huán)間并入一個(gè)七元環(huán)，設(shè)計(jì)苯并氧雜氮雜類化合物（系列IV），噻吩并氮雜（系列V）以及噻吩并氧雜氮雜類化合物（系列VI），考察結(jié)構(gòu)改變對(duì)其活性的影響。圖2.4基于化合物E22的合理藥物設(shè)計(jì)基于以上的設(shè)計(jì)思路，共設(shè)計(jì)了6個(gè)系列化合物（圖2.4）�；衔顴22及部分設(shè)計(jì)的化合物為本課題組早期合成的分子[23]，進(jìn)一步地，本論文共合成了25個(gè)小分子化合物。


本文編號(hào)：3342184