目的改進優(yōu)化eFT508的合成路線,提高反應收率和產品純度。方法以市售廉價易得的2,5-二溴-3-甲基吡啶為起始原料,經(jīng)氰基取代、水解、氧化、貝克曼重排得到吡啶酮類化合物,再經(jīng)過酯基水解、成酰胺得到中間體5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲酰胺,中間體經(jīng)環(huán)化、Buchwald-Hartwig偶聯(lián)、脫去保護基即可得到目標化合物。結果與結論目標化合物的總收率為14.2%（以2,5-二溴-3-甲基吡啶計）,優(yōu)于原研路線（收率3.7%）,目標化合物純度達99.5%,其結構經(jīng)¹H-NMR、¹³C-NMR和ESI-MS譜確證,新合成工藝條件溫和、毒性小,為未來工業(yè)化生產奠定了基礎。 

【文章來源】：中國藥物化學雜志. 2020,30(09)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：5 頁

【文章目錄】：
1 合成路線
2 合成實驗
    2.1 5-溴-3-甲基吡啶-2-甲腈(2)的合成
    2.2 5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸(3)的合成
    2.3 5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(4)的合成
    2.4 5-溴-3-甲基-2-(乙氧羰基)吡啶-1-氧化物(5)的合成
    2.5 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(6)的合成
    2.6 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲酸(7)的合成
    2.7 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-甲酰胺(8)的合成
    2.8 6′-溴-8′-甲基-2′H-螺[環(huán)己烷-1,3′-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1′,5′-二酮(9)的合成
    2.9 N-(6-((8′-甲基-1′,5′-二氧-1′,5′-二氫-2′H-螺環(huán)[環(huán)己烷-1,3′-咪唑并[1,5-a]吡啶]]-6′-基)氨基)嘧啶-4-基)環(huán)丙酰胺(11)的合成
    2.10 6′-[(6-氨基-4-嘧啶基)氨基]-8′-甲基螺[環(huán)己烷-1,3′(2′H)-咪唑并[1,5-a]吡啶] -1′,5′-二酮(eFT508)的合成
3 結論



本文編號：3341848